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难治性炎症性肠病的处理 一、难治性炎症性肠病 近年来，我国炎症性肠病(IBD)的发病率逐渐增高，传统的治疗方法对多数 患者有效。然而随着病例的增加，对常规治疗反应差甚至无反应的患者亦逐渐增 加。据文献[1-3]报道，有3O% ～60%的IBD患者为难治性或激素依赖性，其中有 些 患者甚至对补救措施所使用的免疫抑制剂，如硫唑嘌呤(azathioprine ，AZA) 、6- 巯基嘌呤(6-mercaptopurine ，6-MP)、环孢霉素(cyclosporin ，CsA)和肿瘤坏死因 子(TNF)单克隆抗体亦无反应，如何处理难治性IBD成为临床医师面临的一大难 题。虽然只有一部分病人可能真正属于难治性IBD,但是如果IBD患者对治疗药物 没有应答,可能提示以下几种可能性, 包括不正确诊断、疾病的进展程度、肠道并 发症、肠道二重感染( 包括细菌和巨细胞病毒) 、剂量不足、未使用联合疗法以及 药物不耐受[1]。 （一）难治性炎症性肠病的定义 对标准剂量的激素反应差，或减药过程中出现症状反跳，或长期依赖激素且 出现副作用的患者称为难治性IBD ，亦可称激素难治性IBD。 在日本，随着IBD临床诊治研究的不断深入，1998年由厚生省制订的本病 诊断标准中，明确了难治性IBD的定义为：“ 虽经严密的内科治疗，仍存在以下 情况者：(1)慢性持续型；(2)再发后持续6个月以上活动期；(3)反复发作。” 虽然 定义比较宽泛，但其基本的要素包括：经严密内科治疗无效，病情长期未能缓解 以及反复持续发作等内容。 一般情况下，难治性IBD以激素抵抗型及激素依赖型为多，这是因为水杨 酸制剂作为本病的主要治疗药不仅用于急性发作期的治疗，亦同时用于慢性缓解 期的维持治疗，而免疫抑制剂因其不良反应较强烈，一般仅作为本病激素治疗无 效时的替代药物，所以难治性IBD的患者更多的是激素抵抗与激素依赖，二者在 临床上均反映为难治性的特征。因此本病治疗中一旦出现激素抵抗与依赖，往往 表现为炎症的慢性持续、病情的反复发作并逐渐加重甚至出现并发症等难治现 象。 1 对于激素抵抗及依赖的确切定义，至今为止未有明确的概念，比较笼统的概 念是长期应用激素而无临床症状缓解或改善者为抵抗型，而应用激素后无法减量 或停用者为依赖型，二者均属于难治性IBD范畴。长期应用的时间范畴1个月至 半年不等，至今未有定论。一般临床科研，可将连续用药1个月以上而无症状改 善者作为激素抵抗型难治性IBD ，而将维持治疗1月后连续减量3次以上未能成功 者视作激素依赖型难治性IBD[1]。不仅如此，二者还经常同时表现于同一个患者， 即在连续用药未见显效，而一旦停药则病情加重或复发。因此难治性IBD是临床 治疗中的一大难点，亦是本病防治研究的重要内容。 （二）难治性炎症性肠病形成原因 IBD的发病原因及发病机制，目前较公认的观点倾向于遗传的基础上，由于 环境饮食等因素的诱发，导致体内免疫异常所引起炎症性疾病，发病与复发是综 合多因素共同作用的结果，因此形成难治性IBD的确切原因同样亦很难明确[2]。 从其发生机制及临床治疗方面考虑，一方面可能与患者本人的遗传体质有关，易 发生激素抵抗或激素依赖。目前研究认为，发生激素抵抗或依赖的分子机制尚不 完全明确，可能与以下因素有关[3]：第一，由于编码糖皮质激素受体基因变异 导致原发性激素抵抗；第二，激素吸收或代谢异常；第三，糖皮质激素受体数量 改变；第四，糖皮质激素受体对配体的亲和力改变；第五，糖皮质激素受体结合 DNA的能力下降；第六，转录因子或/和细胞因子表达改变；第七，与IBD发病 相关的一些基因变异可能影响药物治疗效果，如多重耐药基因1 （MDR1 ）。 另一方面对患者的诊断处置、选药方针及其治疗方案也给本病的形成带来重 大影响，可能在发病初期采用不当的治疗，或作钡剂灌肠的X线检查，使大肠粘 膜的损伤进一步加重，从而引起病情的反复及持续；还可能在选药及用药过程中 拘泥于程式化方案，未能按病情严重度及病变有效控制病情，以至病情迁延反复； 也可能在选用水杨酸制剂及激素时过于追求小剂量化，忽略了在病变初期及时有 效地充分控制病情进展，在逐步增加用量的过程中产生了药物的抵抗性与依赖 性；此外还可能在缓解期治疗措施应对方面失当，在病情缓解以后未能给予较好 的维持治疗，或因考虑患