干细胞基础研究的新进展.pdfVIP

第四章 干细胞基础研究的新进展 军事医学科学院基础医学研究所 唐佩弦 第一节 干细胞基础研究的新发展和有关干细胞的概念更新 在当前干细胞基础和干细胞工程研究中有一系列引人深思的困惑和疑问。以下就这些问题进行讨论： 1.成体干细胞是什么？骨髓干细胞仅仅指造血干细胞吗？成体干细胞中也有具有全能可塑性的胚胎 干细胞吗？ 成体干细胞是20、21 世纪交替中生物学的伟大发现，它改变了干细胞传统的理念。20 世纪末，一些 普通的科学家们报道，在许多成体组织中，有一些细胞可以在体外被某些细胞因子诱导分化，变为和原组 织不同的组织细胞。例如肌肉匀浆中诱导发生造 细胞，脂肪组织中诱导发生神经元细胞等。可惜由于作 者们当时对成体干细胞尚毫无认识，错误地认为是组织细胞 “横向分化”的结果，对这些重大的发现却下 了错误的结论。然而，这些作者的划时代的贡献岂可抹杀，他们 事实上发现：在成体组织中仍然残存胚 胎发育过程中的，包括各胚层定向的，组织定向的各类干细胞。原来 胚胎发育的每个阶段都有少部分干 细胞中止参与胚胎发育，它们都转入 G 静止期，既不增殖，又不分化，却仍然保持原来的干细胞基本特 0 性。胚胎不断发育成长，而那些不参与胚胎发育的处于静止状态的各类成体干细胞，却依然遗留 机体的 各种组织中。出生后随年龄的增长，各种成体组织中仍保留各种类成体干细胞基本特 不变。在体外适当 的细胞因子诱导刺激下，它们可以从G 静止期转入细胞周期而增殖，而且分化成为某种组织定向细胞。 0 然而，组织定向干细胞的分化，只能沿着本组织的分化途径进行分化，进行有限的“多向分化”而已。 例如造 干细胞的多向分化，仅限于髓系和淋巴系的造 细胞各支系的纵向分化。组织干细胞分化是有限 的可塑性，它和胚层干细胞 本胚层内多向分化的可塑性不同，和原始的桑葚期胚胎干细胞 （embryonic stem cell, ESC ）可向各个胚层分化的可塑性更是完全不同了。总之，组织干细胞的分化只限于沿着本组织 的各个支系纵向分化，其分化不可跨越本组织定向的限制，更不可能突破胚层源的界限。惟独 ESC 具有 全方位的向各个胚层分化的全能的可塑性。 胚胎发育过程中，ESC 的分化如何定向，又如何调控，都还 是个谜。 骨髓中蕴藏着许多类别的成体干细胞。20 世纪之前，人们只知道成体组织中 （如骨髓）含有造 干 细胞。造 干细胞是最早被发现的成体干细胞。 成体组织中除了造 干细胞外，还有没有其它组织的干 细胞呢？由于缺乏体外诱导分化的技术和细胞因子，过去不可能发现骨髓或其它成体组织中还含有来源于 各个胚层的各类成体干细胞。所以长期以来，干细胞生物学的研究只限于造 干细胞，干细胞生物学属于 实验 液学的范畴。20 世纪的文献中提到骨髓干细胞就不言而喻地指造 干细胞，似乎骨髓中只含有造 细胞和支持造 的基质细胞，现 看来，这显然是错误的。骨髓中成体干细胞不仅包括造 干细胞、间 充质干细胞，而且还有其它各个胚层来源的干细胞及其分化的后代，即各类非造 组织的干细胞，如神经 干细胞、肝脏干细胞等。它们统称为“成体干细胞”（adult stem cells，ASC）。美国密尼苏达大学Verfaillie CM 等做了大量的实验，有力地证明了成体干细胞的存在，否定了“横向分化”的假设。他们给成体干细 胞另命名为 “多向分化濳能成体祖细胞” （multipotential adult progenitor cell, MAPC ）。由于这个命名 用词不完善，国际上多数学者仍用 “成体干细胞”的命名。赵春华教授的实验室首次发现并证实在成体干 细胞中存在一个具有全能分化潜力的亚群，也证实成体干细胞具有年龄等级的异质性，包含各类干细胞。 正常的天然组织或器官都不是单一品种的细胞所构成的，而是都包含了多种组织细胞和多种成体干细 胞。肌肉匀浆中不仅仅是肌肉细胞，脂肪组织中也不仅仅是脂肪细胞，其中还有各种成体干细胞。缺乏这 个新概念的学者们， 自己的实验结果中，没有考虑到体内成体干细胞的普遍存在，更没有抓住成体干细 28 胞的重大发现，却得出离奇的“横向分化”的推论。至今尚没有任何可能进行一种实验，用绝对纯化的正 常的组织干细胞克隆来证明组织