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第六节 混悬剂 第九章 液体制剂 本节主要内容 一、概述 二、混悬剂的物理稳定性（絮凝等） 三、混悬剂的稳定剂 四、混悬剂的制备 五、混悬剂的质量评定（F、絮凝度） 第六节 混悬剂(suspensions) 一、概述 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。·· 微粒一般在0.5~10μm之间， 热力学不稳定体系；动力学不稳定体系 分散介质大多为水 1、制成混悬剂的条件： ①难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时 ②药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时 ③两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时 ④为使药物产生缓释作用· ⑤毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂· 2、质量要求： 药物化学性质稳定，含量应符合要求 粒子大小的要求· 粒子沉降速度慢，沉降后不易结块，轻摇后可迅速均匀分散· 有一定黏度· 外用混悬剂应易涂布· 二、混悬剂的物理稳定性 （一）混悬粒子的沉降速度 ?微粒沉降速度可按Stockes定律计算： ?? 增加稳定性的主要方法： ??1、增加粘度(?)、减小密度差(△?) ：加入高分子助悬剂· 2、降低粒子粒径(r)：粉碎 · 电位离子 反离子 扩散层 胶团边界 滑动面 胶粒 吸附层 胶核 ξ电位 Ψ电位 （二）微粒的荷电与水化 ※（三）絮凝与反絮凝 ? F=?S·L· ? A ? F为界面自由能的改变值， ?S·L为固液界面张力， ? A为微粒总表面积的改变值。 混悬剂的?-电势一般应控制在20~25mV范围内，使混悬剂恰好能产生絮凝作用，此时混悬剂粒子呈疏松的絮状聚集体。 ·· （三）絮凝与反絮凝 絮凝(flocculation)： 向混悬剂中加入适当的电解质，使?电位降低到 一定程度后，混悬剂中的微粒形成絮状聚集体的 过程称为絮凝，加入的电解质称絮凝剂。 反絮凝： 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态 变为非絮凝状态的这一过程称为反絮凝， 加入的电解质称为反絮凝剂。· 絮凝混悬剂和反絮凝混悬剂性质对比 性质 絮凝混悬剂 反絮凝混悬剂 沉降速度 快 慢 上清液 清 浊 沉降物容积 大 小 沉降物性质 聚集体中微粒体保留完整的结构，含有溶剂、多孔、容易再分散 沉降物结块，微粒间无空隙，不含溶剂，不易再分散 ?DLVO理论：混悬剂的微粒间有静电斥力，同时也存在范德华引力。 V：位能 VT=VR+VA VT：微粒之间总位能。 VR：排斥力位能。 VA：吸引力位能。 当VRVA时，不易聚集。 当VA略VR时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散。 当VAVR时，很快聚集在一起，不易再分散。 （四）结晶微粒的长大 1、微粒均匀性： Ostwald Freundlich方程： 制备混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑其大小的一致性。· 2、转型：亚稳型药物 稳定型药物· （五）分散相的浓度和温度 1、分散相浓度： 浓度增加，·则混悬剂的稳定性降低。 2、温度的变化： 改变药物的溶解度和溶解速度；改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积等； 降低温度：S减小； 冷冻可破坏混悬剂网状结构； 温度升高：粘度减小，从而使沉降速度加快； 可促进晶型转变等。 ※三、混悬剂的稳定剂 （一）助悬剂（suspending agents） （二）润湿剂（wetting agents） （三）絮凝剂与反絮凝剂 （flocculating agents and deflocculating agents） ※三、混悬剂的稳定剂 (一)助悬剂（suspending agents） 系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。· 1.低分子助悬剂：如甘油、糖浆、山梨醇等。· 2.高分子助悬剂： ①天然助悬剂 ? ②半合成、合成助悬剂 ③硅皂土 ④触变胶 （二）润湿剂(wetting agents) 定义：系指能增加难溶性药物微粒被水润湿的附加剂。· 作用： 降低药物微粒与分散介质之间的表面张力 增加疏水性药物的亲水性 有助于疏水性药物的润湿和分散。 常用润湿剂： 表面活性剂类：如聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂、泊洛沙姆等。 外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠。 内服制剂常用吐温类。HLB值7～9。 有机溶剂类：甘油、丙二醇、乙醇等 （二）润湿剂(wetting agents)