干细胞用于心脏病细胞治疗的临床前药效研究.docVIP

干细胞用于心脏病细胞治疗的临床前药效研究 心脏病是人类健康的一大杀手，也是全球主要死亡原因。干细胞是一类具有 自我更新能力，即形成了代细胞核多系分化能力的细胞，同时干细胞还具有增牛 的能力。有研究表明干细胞移植对缺血性心脏病患者而言是一种富有前景的治疗 策略,其疗效已在动物模型上进行了临床前药效研究，结果得到证实。新药临床 前药效学研究包括主要药效学研究和一般毒理学研究，美迪西可以为客户提供此 服务。 干细胞替代治疗成为目前最有前景治疗手段之一，有望促进梗死局部心肌和 血管再牛。心脏修复的最终目标是，再牛心肌梗死后存活心肌的功能，预防或治 疗心力衰竭。心脏修复的干细胞种类，包括：骨骼肌祖细胞、骨髓干细胞（间充 质干细胞，造血干细胞细胞，单核细胞等）、脂肪来源干细胞、骨髓和血来源的 内皮祖细胞、心脏干细胞等。 1、干细胞治疗心脏疾病潜在的作用机理 干细胞植入损伤心脏，启动心肌修复直接和间接机制：（1）激活内源性祖细胞; （2）分化为心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞；（3）抑制细胞凋广；（4） 细胞外基质重塑；（5）促进新主血管牛成。综上所述，达到减少心脏不良事件、 改善心室重塑、提高再灌注、改善心功能，以及改善临床症状。 2、研究结果 2010年10月，美国FDA正式颁发了 “心脏病细胞治疗的指导原则”,对临床 前药效学的评价作了相关的规定，尤其是对动物模型的选择、干细胞给药方式、 细胞数和时程作了相应的介绍。虽然临床上的药物治疗和冠状动脉血管再灌己改 善心脏病患者的生存率，但对失去功能或死亡的心肌细胞，却无法逆转或修复。 目前，干细胞制品临床试验主要是用于心肌缺血的治疗，其目的就是通过干细胞 促进心肌组织和新血管增生来重塑心肌的生理功能和生物电活性。 主要特征为： （1） 通过减少心室的收缩末端容积（end-systolicvolume, ESV）来改善左室射 血分数，提高心室的生理功能； （2） 间充质干细胞的疗效高于其他类别的干细胞制品； （3） 每次治疗干细胞总数在107 ~ 108之间效果较为理想； （4） 动物种系对实验结果无明显影响，一般以大动物为主，多数实验是用猪来 进行的； （5） 给药途径的不同并不影响实验结果，如冠脉给药、心肌注射等给药方式所 获结果相似； （6） 冠脉左前降枝结扎引起的心肌梗死和慢性心肌梗死模型是干细胞治疗心脏 病的首选动物疾病模型； （7）另外，研究还表明，给药8周后在大动物身上干细胞的疗效明显减弱，并 且随着时间的延长干细胞制品的治疗效果呈减弱趋势。与对照组相比舒张末压虽 然无明显变化，但心脏的总体功率得到改善，提示干细胞加强心肌收缩力。而间 充质干细胞的效果明显优于骨髓单核细胞等，表明MSCs可能在体内分化成新的 心肌细胞并促进原心肌细胞释放生长因子等，从而促进新的血管生成、减少细胞 凋亡 3、临床前药效学评价的原则 虽然冃前干细胞制品缺乏临床前药效学评价的统一标准，但世界各国慕本认同下 述原则： （1） 选择接近于人类疾病症状的实验动物模型； （2） 据干细胞的特性和治疗病症的情况，可能需要用多种动物模型才能更好地 了解治疗效果和安全性； （3） 一些临床需要的特殊给药方式在小动物试验中很难实现。此外，若采用临 床相似用量，小动物亦较难达到，因此通常情况下首选大动物； （4） 研究干细胞制品的排斥性时，应考虑使用免疫抑制的动物； （5） 提高干细胞在机体内的生存时间，往往也会使用免疫抑制剂。但应该注意 到免疫抑制动物模型有可能会影响实验结果，甚至影响动物中、长期的健康和生 存率； （6） 动物模型不能完全反映人类疾病的病理生理过程时，其他的替代模型和体 外实验应重点考虑； （7） 无法找到替代动物模型，应考虑制备动物来源的同种干细胞来进行实验研 究; （8）设计实验类别、时段和范围等时还应考虑到干细胞制品的特性和存活时间; （9）考虑可能的作用机制、疾病的周期长短和给药方式等因素。特殊时也要考 虑补加一些实验来证实给药输送装置是否对干细胞制品有影响。