慢性乙肝治疗新进展 .ppt

在HBeAg-ve 慢性乙肝中的疗效 (0-144 周) - 中位 HBV DNA Log 10 拷贝/mL 周 LLQ* * Roche Amplicor Monitor PCR, LLQ 3 log 10 拷贝/mL Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004 ALT (IU/L) 周 * ULN 在HBeAg阴性慢性乙肝中的疗效 (0-144 周) - 中位 ALT (IU/L) * ULN (男性 = 43 IU/L; 女性 = 37 IU/L) Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004 ALT 升高 10 x ULN （48-96周）阿德福韦 10mg研究的整合数据 ALT 10 x ULN 6% 25% ALT 10 x ULN with: 胆红素 ? 2.5 mg/dL 及较 1% 3%基线水平升高? 1 mg/dL 白蛋白 3 g/dL 0% 0% PT 延长 ? 1.5 秒 0% 0%超过 ULN 阿德福韦?阿德福韦 阿德福韦?安慰剂 (n=164) (n=111) Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003 治疗前有肝脏发育不良性结节表现的患者 T1 T2 Hann, 5 May ‘03 部分患者的肝脏发育不良性结节得到缓解 (ADV治疗8个月后) T1 T2 Hann, 19 Jan ‘04 cccDNA 肝细胞核内稳定的cccDNA池是病毒持续存在的原因 CHB患者体内cccDNA的水平不明 cccDNA水平在疾病的不同状态是变化的 急性感染 进展至慢性感染 急、慢性感染的恢复期 抗病毒治疗 ADV 治疗患者的中位cccDNA 拷贝/细胞可下降 0.84 log (86%) (p0.001, Wilcoxon符号等级检验 ) 接受安慰剂治疗患者的 cccDNA 水平无下降 10 -3 10 -2 10 -1 10 0 10 1 基线 48周 ADV 治疗组 (n=22) ADV 对 cccDNA的影响 10 -3 10 -2 10 -1 10 0 10 1 基线 48周 安慰剂 (n=10) 中位 cccDNA (copies/细胞) 拉米夫定耐药 1. Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687 2. Westland et al Hepatology (2003) 3. Angus et at Gastroenterology (2003) 125:292 LAM (YMDD) ADV耐药的累积率 与阿德福韦敏感性下降相关的突变(N236T 与 A181V)出现晚而且发生率低 ADV (N236T and A181V) 0% 2% 6% 耐药发生率 YMDD突变HBV患者在拉米夫定治疗中加用阿德福韦的研究研究设计 Perrillo et al, Gastroenterology 2004; 126: 81-90 拉米夫定 + 安慰剂 (n = 48) 拉米夫定+ 阿德福韦(n = 46) 随机分组 拉米夫定 + 阿德福韦(n =40) 开放 标签 A 组– 代偿期 CHB B 组 – 失代偿 CHB 研究设计 * 1例患者被随机分配后却未接受治疗，所以被剔出 YMDD 阿德福韦 10 mg* (n = 19) 0 64周 随机化 F/U 阿德福韦 10 mg + 拉米夫定 100 mg (n = 20) 拉米夫定 100 mg (n = 19) 拉米夫定-R (YMDD) 48周* 16周 Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101 周 拉米夫定耐药的 HBV相关失代偿肝病(HBV DNA的中位改变 ) Peters et al. *p0.001 compared to LAM -5 -4 -3 -2 -1 0 1 0 8 16 24 32 40 48 研究 461 LAM (n=19) ADV (n=19) ADV+LAM (n=20) * * LAM (n=48) 52 周 8 16 24 32 40 48 研究 465 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 ADV+LAM (n=46) * HBV DNA的改变 (log10 copies/mL) 耐 药 末端蛋白 间隔区 逆转录酶 RNase H F G A C D E B 1 344 YMDD M204V or I A181V N236T 拉米夫定耐药 突变 V173L