难治性肾病综合征素材.pptVIP

谢谢 右主干、上、中肢RVT-MN-40/M（秘清玉） 2021/2/6 * 原发性肾病综合征(临床诊断) 儿童及青少年 中、老年 单纯性肾病综合征 肾病综合征 伴肾炎综合征 (P)规范化治疗 有效8~12周后 按规范撤药 激素 无效 抵抗 激素依赖 稳定 除外可逆因素 肾活检 定期复查 UP, BP, RF 肾活检、临床-病理确诊 MCD 轻系摸 MN FSGS MPGN 激素和免疫抑制剂 应用强的松治疗的方案 起始足量 1mg/kg·d口服8～12周,一般40 ～60mg/d 慢减 足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢 长期 以最小有效剂量（10mg/d）维持半年左右 细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞 MMF 环孢素A FK506 DNA和RNA 从头合成 LEF 体细胞 calcineurin 环磷酰胺（CTX） 原理 肾脏排泄（95%） 用法:用于原发和继发性肾脏病 1-2mg/kg/d,Bid 0. 5-1.0g/m2BSA, iv Ccr30ml/min,0. 5g/m2BSA 肝脏 羟化酶 CTX 丙烯醛 结合DNA 磷酸酰胺氮芥 膀胱毒性 转录和翻译 瘤可宁（苯丁酸氮芥） 原理 国外治疗难治性肾病综合征有效 本科用于治疗MN效果差 可维持用药 剂量:0.1-0.2mg/kg/d 瘤可宁 苯乙酸氮芥 结合DNA 转录和翻译 CTX和瘤可宁临床应用的注意事项 胃肠道症状较常见 性腺抑制与累计剂量和年龄相关 骨髓抑植,血液系统恶性肿瘤发生率↑ 监测血常规 肝损害 监测肝功能 CTX:出血性膀胱炎/膀胱肿瘤 充分水化 2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）: 中和丙烯醛,剂量为CTX的20% 终生监测尿常规 2021/2/6 * Immunophilin (亲免素) 结合剂 Immunophilin—可结合一系列免疫抑制剂 环孢素A（CsA） 普乐可复（ FK506, tacrolimus） 雷帕霉素（rapamycin, sirolimus） 2021/2/6 * Immunophilins Cyclophilins:结合CsA FK506 结合蛋白（FKBPs) 结合FK506和雷帕霉素 Parvulins Calcineurin（钙调磷酸酶） CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点 CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂 2021/2/6 * Calcineurin CsA/CyP FK506/KFBPs - TCR Src, Syk, Adaptors PLC? Ca 2+ NFAT MEF2 NF?B T-cell activation Cytokine gene transcription 2021/2/6 * CsA和FK506的特点比较 Cyclosporine Cyclic undecapeptide Binds cyclophilins Does not bind FKBPs Inhibitor of calcineurin phosphatase activity Inhibitor of cyclophilin rotamase activity Regulate gene transcription Tacrolimus Macrolide antibiotic Binds FKBPs Does not bind cyclophilins Inhibitor of calcineurin phosphatase activity Inhibitor of FKBP rotamase activity Regulate gene transcription 环孢素 二线药物 用于难治性肾病综合征 用法 5mg/kg·d,分2次口服 血浓度谷值100-200ng/ml 2-3个月后缓慢减量 共服半年左右 副作用 肾毒性 肝毒性 高血压 高尿酸 多毛 牙龈增生 价格昂贵 CyA的肾毒性 血管损伤（内皮细胞损伤） 血管收缩（肾素产生、释放增多） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾脏低灌注、低滤过 慢性CsA肾病 PTC 间质成纤维细胞 CyA + + ↑TGFβ Tubulotoxicity 间质纤维化 ↑Collagen Synthesis ↑MMP Activity ACEI - ↑IGF-I - FK506 已经应用于器官移植 系统性红斑狼疮和狼疮肾炎 国内多家临床观察 难治性肾病综合征 北大医院已经启动膜性肾病的临床观察