药物化学第八章-作用于胆碱能受体的药物.pptVIP

目前对M胆碱受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）和其它认知障碍疾病的药物。AD是老年性痴呆的主要原因。近年来M胆碱受体亚型药理学、分子生物学和生理学的最新研究结果表明，大脑皮质胆碱能神经元的变性是AD患者的认知减退。变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不足的状态。由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此，选择性中枢拟胆碱药目前被认为是较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。研究中的大量化合物如呫诺美林（Xanomeline）的疗效已经预示出令人鼓舞的前景 图3-3是乙酰胆碱与AChE活性部位结合的示意图。酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了离子结合位点的负电荷，与乙酰胆碱的季胺离子结合。而酯结合位点的结合是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成的。组氨酸残基的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基碳受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。 水解反应的过程可用反应式表示如图3-4。乙酰胆碱与AChE结合后形成的过渡态A不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复能，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。如果AChE被一些