松弛素在心血管疾病中的作用及临床治疗展望.docVIP

临床医学论文■松弛素在心血管疾病中的作用及临床治疗展望 【摘要】 简要介绍松弛索家族的成员、受体及其相关信号通路,重点回顾松弛 索在心血管系统屮的作用特别是其抗纤维化作用。心脏和血管是松弛索的靶器官。 在临床和实验硏究中，观察到松驰素在心脏病中表达上调，对机体的血流动力学 和心肌肥大具有调节作用；松弛索对心肌具有一定的保护作用并可能参与心肌修 复和再生,逆转心脏纤维化。进一步的硏究将着重于阐明松弛素作用的确切机制， 并将动物模型的硏究成果应用丁临床血管病的治疗。 【关键词】 松弛素；心血管系统；纤维化；松弛素受体 松弛素家族松弛素是1926年Frederick Hi saw在硏究妊娠期间骨盆带变化时首次 发现的肽类激索之一。他发现将妊娠豚鼠或兔子的血清注入从未受孕过的豚鼠体 内可引起耻骨韧带的明显松弛，因此将这种激素命名为松弛素［1］。直到上世纪 70-80年代，才最终认定松弛索是一种双链蛋白质，其结构特征与胰岛索相似。目 前巳明确，松弛素不仅在妊娠过程中具有重要作用，而且对非妊娠动物的血管结 构和功能等也可产生影响［1 2］。更为重要的是，松弛素可由心脏产生并通过局 部受体发挥心脏保护和细胞外基质调节作用［1 ］。松弛索已成功地改善了多种动物 模型的心脏纤维化。因而，松弛素有望可被用于人类心脏纤维化性疾病的治疗。 已经证实松弛索是肽类激索家族的成员之一。在人类，这一松弛索家族由7个基 因所编码，包括松弛素基因RLN1-3以及胰岛素样基因INSL3-6。此外，这个家族 中的大多数成员都可与G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor, GPCR) 相互作用。组成这个家族的肽还具有不同的外观表性和生理功能。除人类和大多 数高级灵长类动物以外，大多物种只有两种与RLN1和RLN2相对应的松弛素基因。 人类循环中的松弛索主要为RLN2的基因产物即人类松弛索2(human relaxin 2)。 2松弛素家族肽的受体 2.1松弛素家族的受体及其结构特征 松弛素受体是GPCR，具有含多个亮氨酸重复序列(lcurinc rich repeats, LRRs)的细胞外区，故命名为LGRs [3]。最近，IUPHAR NC提议可分别将LGR7、 LGR8、GPCR135和CPCR142认定为松弛素家族肽类受体1-4(relaxin family peptide receptorsl-4, RXFP1 - 4)。硏究表明，松弛素是RXFP1 的相关配休 °RXFP1 受体是含有一个复杂外功能区的富含LRR的GPCR[3 4] ^RXFPl受体屮的低密度 脂蛋白 a( low density 1 ipoprotcin class a, LDLd)组件、LRR 和跨膜域的外 侧评2对于该受体勻配体间的结合以及信息的传递非常重要(图1)。松弛索与LRR 区的结合改变了外侧区域的构象，进而促使LDLa组件与G蛋白偶联并活化腺昔酸 坏化酶。目前，也只有RXFP1受体在心血管系统中的作用得到了人们较大的关注。 2.2松弛索活化的信号通路(图2) 通过Gs介导，松弛素可使多种靶组织细胞内环磷酸腺昔(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的含量增加并进一步活化蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)。有实验表明5松弛素可以激活磷酸肌醇 3激酶(phosphoinositide 3 kinase, PI3 K)，该作用可以部分地被百日咳毒素(pertussis toxin, PTX)抑 制，捉示PI3 K的激活是通过Gi或Go的B 7亚单位所介导。cAMP对松弛素的 反应程度可被激酶Ct (protein kinase Ct，PKCf)抑制剂白屈菜红碱所抑制或 被PKC 活化剂神经磷脂酶所增强。因此在PI3 K介导的cAMP生成增多过程中， PKC〔是其下游信号分子之一。在一些细胞系中，松弛素刺激可引起PKC〔转位至 细胞膜上，应用PKC〔的反义寡核莒酸可抑制此过程。cAMP对RXFP1受体活化的 反应不仅复杂而且在一定程度上依赖于细胞的种类和硏究条件。 在成纤维细胞中，松弛素可能主要是通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)发挥其生物学作用的。在人类子宫内膜间质细 胞、THP 1细胞、原代培养的冠状动脉和肺动脉平滑肌细胞屮松弛索不影响总细 胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, Erk)水平，但 可迅速使Eiid/2磷酸化，而且此作用可被MAPK/Erk激酶(MAPK/Erkkinase, MEK) 抑制剂所阻断。在Hein细胞和人脐静脉内皮细胞上的实验提示，松弛素对E