化学制药工艺奥美拉唑的合成工艺技术、参数选择参数选择.ppt

参数选择 化学制药工艺技术 （一）原料配比 2,3,5-三甲基吡啶:H2O2=0.89:1(摩尔比) 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硝酸=1:3(摩尔比) 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:甲醇钠=1:1.5(摩尔比) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:甲磺酸酐=0.67:1(摩尔比) 甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑=1:1(摩尔比) 甲醇钠:甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯=2.2:1(摩尔比) 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑:碳酸钠=1:2(摩尔比) （一）原料配比 2,3,5-三甲基吡啶:H2O2=1:0.28(重量比) 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硝酸=1:0.46(重量比) 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:甲醇钠=1:0.30（重量比） 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:甲磺酸酐=1:1（重量比） 甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑=1:0.73(重量比) 甲醇钠:甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯=1：4.6（重量比） 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑:碳酸钠=1:0.3(重量比) （二）工艺操作过程 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 工艺条件：2,3,5-三甲基吡啶与H2O2的N-氧化反应 操作过程：反应罐中加入规定量的2,3,5-三甲基吡啶和磷钨酸，搅拌加热至90 ℃，缓慢滴加30%H2O2，约2h滴加完毕，继续保温反应16h,反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，水分尽可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物。 （二）工艺操作过程 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 工艺条件：2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与浓硝酸的硝化反应 操作过程：反应罐中加入规定量的2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物,缓慢倒入浓硫酸,搅拌加热至90℃,滴加浓硫酸与 65%浓硝酸的混合液,1.5h滴加完毕,保温反应5h,反应完毕,冷却至0℃,分出下层混酸层回用,上层物倒入冰水中,用5%碳酸钠水溶液中和,并用乙酸乙酯萃取,分出有机相,无水硫酸镁干燥,溶剂浓缩至干,得淡黄色固体2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。 （二）工艺操作过程 4-甲氧基- 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 工艺条件：2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与甲醇钠的甲基氧化反应 操作步骤：反应罐中加入规定量的2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，28%的工业甲醇钠溶液，无水甲醇,搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5%碳酸钠水溶液，调节PH至8，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得黄色油状物4-甲氧基- 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物，无需精制可直接用于下一步反应 （二）工艺操作过程 甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯 工艺条件：4-甲氧基- 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲磺酸酐的酰化反应 操作步骤：反应罐中加入规定量的4-甲氧基- 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物，氯仿和甲磺酸酐混合，搅拌加热至回流，反应5h,回收氯仿，加入异丙醇，浓缩至干，再加入异丙醇，冷冻，抽滤得白色固体甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯。 （二）工艺操作过程 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑 工艺条件：甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的缩合反应 操作步骤：反应罐中加入规定量的甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯,2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与无水甲醇混合,搅拌,加热至回流,缓慢加入工业甲醇钠溶液,加毕继续回流反应1h,反应完毕回收溶剂,加丙酮,冷冻抽滤,得白色固体5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑。 （二）工艺操作过程 奥美拉唑 工艺条件：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑与二氯甲苯、碳酸钠的氧化反应 操作步骤：反应罐中加入规定量的5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑与二氯甲苯混合，搅拌0.5h，用干冰冷