非环核苷的设计，合成及体内外抗肿瘤活性评价药物化学专业.docxVIP

PAGE PAGE 12 摘 要 恶性肿瘤严重威胁人类的生命和健康，是人类死亡的主要病因之一，因而抗肿瘤药物的研发一直是药物开发中的重要方向之一。人工合成的核苷类化合物与天然核苷化合物在结构上相似，在进入人体后可以抑制病毒或肿瘤细胞复制，实现抗病毒或抗肿瘤的目的，所以，人们对于核苷类抗肿瘤和抗病毒药物的研发越来越重视。非环核苷类化合物是核苷类化合物中独特的一类化合物，具有独特的理化性质，已成为核苷药物研发的重点。目前非环核苷化合物是已上市的抗病毒药物中重要的一类，例如阿昔洛韦是就是临床上比较常用的广谱抗病毒药物，可用于治疗多种疱疹病毒引发的疾病。但是关于非环核苷类化合物的抗肿瘤活性研究却比较少。 为了研究非环核苷类化合物的抗肿瘤活性，我们课题组在之前研究的基础上，通过Aza-Michael加成反应，烯丙基胺化反应等反应合成了80个嘌呤2位，6位，8位，9位以及1’位带有不同取代基以及11个具有不同构型的手性非环核苷类化合物，使用MTT法对这些化合物进行初步的抗肿瘤活性研究，分析总结构效关系。实验结果表明化合物9b在体外对结肠癌细胞系的两种细胞HCT-116和SW480表现出最强的抑制增殖的能力，IC50分别为0.89 μM和1.15 μM，对照药物5-氟尿嘧啶（5-FU）对两种细胞的IC50分别为10.81 μM和9.70 μM，并且S-构型的手性非环核苷类化合物化合物比R-构型的表现出更强大抗肿瘤活性。我们又对化合物9b进行一系列的体内外抗肿瘤评价研究。流式细胞术分析结果表明，化合物9b主要是通过诱导细胞凋亡来抑制肿瘤增殖的；Western Blot实验结果表明化合物9b至少是通过促进Bax，P53，Cleaved-PARP这3种凋亡相关蛋白表达以及对Bcl-xl蛋白的抑制诱导细胞凋亡的；线粒体膜电位（MMP）分析表明，MMP的耗散可能参与了化合物9b诱导的细胞凋亡；细胞集落实验表明化合物9b可以抑制细胞集落的形成；裸鼠移植瘤实验表明化合物9b在SW480细胞移植的裸鼠模型中显示出同对照药物5-FU同等效力的疗效并且毒性相较于对照药物5-FU小。对裸鼠的肿瘤进行H＆E染色分析表明，给予化合物9b后，小鼠体内肿瘤发生明显坏死。 通过对非环核苷的体内外抗肿瘤活性评价研究，发现化合物9b可以作为未来抗癌药物发现的有希望的抗癌先导化合物，为开发出更优异的非环核苷类抗肿瘤药物提供了一定的研究基础，另外，本论文的研究丰富了非环核苷化合物库，为开发出具有自主知识产权的核苷类抗肿瘤药物奠定了基础。 本文的另一项工作是在研究手性非环核苷类化合物的合成中，我们利用原位固定策略，制备了吸附在石墨烯上的杂化材料多组分手性催化剂，将其应用于脱氢氨基酸衍生物氢化时，表现出良好不对称诱导作用，达到了99%以上转化率，最高ee值为96%；反应结束后，简单过滤即可再循环利用。本方法对于开发基于非共价相互作用不对称反应的其他多相杂化手性催化剂提供了很好的借鉴 关键词：非环核苷，合成，抗肿瘤活性评价，构效关系，不对称均相催化 ABSTRACT Human life and health are threatened by the malignant tumors seriously, being one of the main causes of human death. Therefore, the development of antitumor drugs has always been one of the important directions in drug development. The synthetic nucleoside compounds are similar in structure to natural nucleoside compounds. After entering the human body, they can inhibit the replication of viruses or tumor cells and achieve the purpose of antiviral or anti-tumor. So people pay more and more attention to the development of nucleoside antitumor and antiviral drugs. Acyclic nucleoside compounds are a unique class of nucleoside compounds. Because of their unique physical and chemical properties, they have becom