医学遗传学-人类疾病的生化和遗传学.pptVIP

2021/3/27 * 3、LDL受体的突变 在家族性高胆固醇血症中,鉴定了150 种不同的突变,并发现有多种突变和高度的等位基因异质性。 多数突变为受体基因不同等位基因杂合子---既复合杂合子。 2021/3/27 * LDL受体基因突变可分为5个功能类型: 1、突变发生在启动子区,不产生mRNA和蛋白; 2、突变阻断新生的LDL受体蛋白从ER转运到GO; 3、突变编码的受体可以到达C的表面,但不能与正常地结合配体； 4、突变编码的受体可以到达C的表面，也能与正常地结合LDL，但不能集中在网络蛋白包被小窝。 5、再循环缺陷型突变，突变编码的受体可以结合并内在化LDL。但不能释放内含体中的受体，和回到C的表面。 基于上述的研究，从DNA水平对FH进行筛查和产前诊断已成为可能。 2021/3/27 * 2021/3/27 * 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症 朝鲜战争期间,美国士兵使用伯氨基喹啉来预防疟疾,约10%的黑人士兵发生溶血，少数白人士兵（地中海血统）也发生严重的溶血性贫血。 后来发现这种药物诱发贫血的基础是G6PD的遗传性缺陷。 从此建立了药物遗传学 这里，我们主要探讨 G6PD的遗传性缺陷 2021/3/27 * G6PD 基因:定位于X染色体,全长19kb, 含13个外显子，编码514个氨基酸的蛋白。 药物+Hb H2O2 GSSG +NADPH GSH +NADP G6PD GSH px GR 6-磷酸葡萄糖酸 6-磷酸葡萄糖 突变类型 外显子 突变位置 突变类型 Aa位置 Aa替代 5 376 A→G 126　 天冬酰氨 天冬氨酸 4 202 G→A 　 68 缬氨酸 蛋氨酸 6 563 C→T 188 丝氨酸 苯丙氨酸 突变导致电泳迁移率改变（E5）和酶活性降低（E4和E6）。 2021/3/27 * ●G6PD的突变型是因为在淀粉凝胶中的电泳迁移率不同而被发现。突变型的G6PD活性下降。 G6PD-B:野生型, G6PD-A:突变型, G6PD-A-：二次突变。 ●酶活性 G6PD-B＞G6PD-A＞G6PD-A-。 后者酶活性是前二者的15%。 ●电泳迁移率： G6PD-A＞G6PD-A-- ＞G6PD-B。 2021/3/27 * DNA水平:报道了60多种独立突变, 范围:包括几乎整个编码区 性质:错义突变,多为编码链或非编码链中CpG二核苷 酸发生C→T转换突变。 蛋白水平：已报道400多种等位突变型， 其中许多是多态。 G6PD缺乏症很常见，几乎分布世界各地。 2021/3/27 * 本节要求掌握: 几种常见代谢病 氨基酸代谢病:白化病 PKU 糖代谢病:半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症 什么病、缺什么酶、何种遗传方式? 2