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p p — catenin空间结构研究进展 摘要】 p -catenin 是一种多功能蛋白质，在细胞粘 附连接及 Wnt 信号通路中起重要的调节作用。 关键词】 p -catenin；Wnt 信号通路；细胞粘附连接 p -catenin 在细胞中的主要功能是在胞质中与 cadherin 相互作用。此外，胞质内游离的 p -catenin 可进入细胞核， 激活 Wnt信号通路[1]。Wnt/ p -catenin信号通路在某些干细 胞或过渡扩充细胞的异常激活往往是由于 APC 和 Axin 功能 缺失性突变或是 p -catenin 功能获得性突变所引起的。基因 突变引起的 p -catenin 在核内的异常积累导致细胞增殖并诱 发肿瘤[2] 。因此研究 p -catenin 与其蛋白相互作用的结构基 础能为开发调控经典 Wnt 信号通路的药物提供新的思路。 p -catenin 的三维结构 p -catenin由N端，C端结构域和 Armadillo 重复结构域 组成。N端包含a -catenin结合位点以及能被p -TrCP泛素化 酶识别的 GSK3 酶识别的 GSK3 p 、CK1 磷酸化位点。 中心 Arm 重复结构域 TCF、是p -catenin TCF、 E-cadherin、Axin 、ICAT、APC 等。每个 Arm 重复含有大概 42 个氨基酸残基，形成 3 个螺旋 H1 、 H2、H3[3] 。 p -catenin 的空间结构与黏附连接及 Wnt 信号通路 大部分p -catenin在胞内主要与 cadherin结合。E-cadherin 的核心结合区域主要与 p -catenin的Arm重复5-9结合。 E-cadherin N端的a螺旋结合在Arm重复11-12形成的槽内。 p -catenin 丫654残基能够被 Src磷酸化，丫654磷酸化能有效 的干扰 E-cadherin 的 a 螺旋与 p -catenin 的结合，从而降低 E-cadherin 与 p -catenin 结合程度［4］。 p -catenin 降解复合物上 p -catenin 的磷酸化是经典 Wnt 信号通路的关键步骤。该复合物上， CK1 a能够磷酸化S45 位点，随后 T41、S37和S33被GSK-3 p磷酸化。一旦 S37 和 S33 被磷酸化后， p -catenin 就会被 p -TrCP 识别， 从而加 速p -catenin的降解。此外p -catenin还受到其它一些转录后 修饰的调控， 包括 Ser/Thr 和 Tyr 对一些位点的磷酸化， 范素 华，乙酰化作用。这些转录后修饰大多发生在 N-端，C-末端 或是 Armadillo 重复区域的表面，因此这些转录后修饰不会 引起 Armadillo 重复区域较大的构像改变，但在有些情况下 会引起Armadillo重复区域局部构象的变化。 例如，p -catenin S246位点的磷酸化会引起脯氨酰基异构酶 Pin1与p -catenin 的结合，从而阻止 APC与p -catenin的结合，抑制 p -catenin 的降解并激活 Wnt 信号通路 [5-6]。 展望 近年来，与 p -catenin 相结合的蛋白复合物的研究逐渐 成为热点。研究人员认为， p -catenin-Tcf 复合物是很好的药 物靶点，不仅因为该复合物是经典 Wnt 信号通路的效应器， 同时它也是许多癌症相关的 Wnt 信号通路突变体如 APC 突 变的下游。因此，研究与 p -catenin 相结合的蛋白复合物的 结构，确定一些能作为药物靶点的关键区域是非常有意义 的。 参考文献 Nentwig A ， Higgins RJ ， Francey T，et al.Aberrant E-cadherin , p -catenin, and glial fibrillary acidic protein GFAP）expression in canine choroid plexus tumors[J].J Vet Diagn Invest， 2012， 24（1）：14-22. Takezawa Y， Yoshida K， Miyado K ， et al.p -catenin is a molecular switch that regulates transition of cell-cell adhesion to fusion[J].Sci Rep ， 2011， 1：68. Hasegawa K， Yasuda SY， Teo JL et al.Wnt signaling orchestration with a small molecule DYRK inhib