8-拜耳专题讨论会血友病治疗新进展-王书杰.pptxVIP

直击ASH：血友病治疗新进展 01：半衰期在因子治疗中的重要性 02：SHL FVIII 半衰期延长的临床获益 03：EHL FVIII 临床获益 主要内容 凝血因子治疗进展 非因子治疗新进展 基因治疗新进展 WFH指南：在给药剂量和频次一定的情况下，因子水平主要受半衰期影响 影响血友病患者体内因子水平的因素 变量 对因子水平的影响 最重要 频次 频次加倍（剂量不变）额外覆盖 ~5个半衰期 半衰期/清除率 T1/2 加倍可额外覆盖 ~5个半衰期 次要 剂量 剂量加倍可额外覆盖1个半衰期 回收率 回收率加倍可额外覆盖1个半衰期 预防治疗方案(剂量/频次) 个体PK参数，因子回收率和半衰期/清除率 使用的凝血因子PK特性 1. Srivastava A, et al. Haemophilia. 2020;00:1–158. 01：半衰期在因子治疗中的重要性 半衰期越长，维持体内因子1%以上时间更长1 1.霍记平,等.药品评价.2018.15;14-19 2.刘建平,主编.生物药剂学与药物动力学.第5版.人民卫生出版社 3.Hermans C,et al. Ther Adv Hematol 2020, Vol. 11: 1–15 示意图： 输注相同剂量FVIII后 FVIII 浓度到达1%的时间3 半衰期是药物在体内的量或血药浓度下降一半所需要的时间，是衡量药物从体内消除快慢的指标2 01：半衰期在因子治疗中的重要性 半衰期与出血频率成负相关 半衰期(h) 一项开放标签、前瞻性群组队列研究，纳入24例既往接受治疗的重型血友病A患儿，单次静脉注射50IU/kg FVIII，分析药代动力学参数，计算半衰期及FVIII1%的时间，出血事件由患者父母记录，并由专业医生评估和复核 Cheng X. et al. Haemophilia.2018;24(1):120-125. 年出血率 半衰期(h) 年关节出血率 01：半衰期在因子治疗中的重要性 年龄 1.黄昆,等. 血栓与止血学,2019,25(05):897-900. 2.华宝来,等. 中华血液学杂志,2019,40(8)673-677. 半衰期主要受患者年龄、血型等自身因素 以及所用凝血因子分子结构的影响 年龄1 个体半衰期随年龄逐渐增加 血型1 O 型血的患者半衰期相对较短 而其他血型之间无明显差 体内VWF水平1 具有较高水平的患者显示较长的半衰期 使用的凝血因子1,2 可控因素 不可控因素 由于结构及性质差异，不同凝血因子制剂在相同个体中的药代动力学参数 (包括半衰期)也不同 01：半衰期在因子治疗中的重要性 半衰期延长分子机制： - 多聚糖分支：可稳固多肽链的结构，延长半衰期 - 唾液酸化：唾液酸覆盖可保护糖蛋白不被快速清除 1.查锡良.主编.生物化学与分子生物学.第8版.人民卫生出版社. 2. Sethuraman N Stadheim TA. Curr Opin Biotechnol 2006;17:341-6. 3.Solá et al. BioDrugs 2010 24 9–21. ASGPR：脱唾液酸糖蛋白受体 唾液酸覆盖可干扰肝细胞中ASGPR介导的内吞作用，保护糖蛋白不被快速清除3 去除多聚糖的糖蛋白，容易受蛋白酶水解，多聚糖可稳固多肽链结构，延长蛋白质的半衰期1,2 机制一：多聚糖分支 机制二：唾液酸化 四分支唾液酸化多聚糖 图片显示多聚糖在FVIII循环周期原理图。图片改自：Challenges and relevance of glycobiology proteomics，/applications/glycobiology/challenges-and-relevance-of-glycobiology 2018年2月 02：SHL FVIII 半衰期延长的临床获益 Teare J, et al. Drug Des Devel Ther. 2019 Mar 22;13:941-948 科跃奇®优化分子结构，具有更高水平的N‑多聚糖分支和唾液酸化作用 02：SHL FVIII 半衰期延长的临床获益 糖基化水平与FVIII半衰期有很强的相关性 经校正R2=0.978 半衰期，小时 半衰期增加 半衰期，小时 半衰期增加 经校正R2=0.892 相对%面积 相对%面积 科跃奇® 其他FVIII 科跃奇® 其他FVIII 三分支唾液酸化多聚糖 四分支唾液酸化多聚糖 Teare J, et al. Drug Des Devel Ther. 2019 Mar 22;13:941-948 科跃奇®更高的多聚糖分支和唾液酸化水平使其PK特性改善，半衰期延长 02：SHL FVIII 半衰期延长的临床获益 FVIII 半