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第二十章 靶 向 给 药 制 剂 理想靶向制剂的特性： 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； 4、制剂载药量高； 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； 6、具生物相容性的表面性质； 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。 通常根据靶向制剂在体内作用的靶标不同分为 一级靶向：只能将药物运送到特定的器官和组织。 二级靶向：以特定细胞为靶标输送药物的制剂 三级靶向：以细胞内特定部位或细胞器为靶标输送药物的制剂。如最近发现了一系列作用于细胞内线粒体的药物，如果化合物本身进入细胞及其线粒体的能力有限，则需要开发靶向线粒体的药物载体制剂 1、被动靶向制剂(passive targeting preparation ) 系利用药物载体的粒径、表面性质等特殊性，使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂。 狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。 长循环作用 如果表面修饰了PEG等“隐形”分子，它们在系统循环中就具有长循环（long circulation)作用 EPR效应 EPR效应(enhanced permeability and retention effect)： 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大，使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为EPR效应。 被动靶向制剂 迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是 被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。 通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质 如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言，表面带负电荷的微粒易被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒易被肺摄取。 2. 主动靶向制剂(active targeting preparation ) 是指药物载体能对靶组织产生分子特异性相互作用的制剂。将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体，③连接单克隆抗体。此外还有一些靶组织特异性的酶响应型载体系统。 靶向制剂的设计 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别 靶向制剂的设计 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 其上连接有特殊的配体或抗体， 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合； 主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。 粒径小于4μm的 被动靶向载药微粒表面 经受体的配体、 单克隆抗体或 其他化学物质修饰后， 能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位 物理化学靶向制剂 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。 1.磁性微球 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。 2.磁性纳米囊 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。 1.热敏脂质体 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。 2.热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这种脂