的全合成和衍生物的制备.docxVIP

G ra G rassystatin A 的全 合成 和 Tasiam id e B 衍生物 的制 备 G rassystatin A 的全合成和 T asiam id e B 衍生物 的制 备 摘 要 本论文完成 了海洋 活性肽 G rassystatin A 的全 合成 ，并 设计 合成 了海 洋活性 肽 T asiam id e B 的 类 似 物 。 第 一 部 分 为 G rassystatin A 的全 合 成 。 C athepsin E (C E )与 cathepsin D (C D )同属于天冬氨酸蛋 白酶家族，具有高度 的 同 源 性 ，致 使 它 们 的 选 择 性 区 分 非 常 困难 ，生 物 学 功 能难 于 确 定 。因 此 ，寻 找 C E 的 选 择 性 抑 制 剂 对 C E 的 生 物 学 功 能研 宄 具 有 重 大 意义 。 G rassystatin A 是 L uesch 小组 2009 年从海洋蓝藻 中分离得到 的一个十组分缩 酚 肽 ，对 C E 显 示 了 良好 的 选 择 性 抑 制 活 性 ， 可 能 成 为 C E 生 物 学 功 能 研 究 的 优 良探 针 分 子 。 G rassystatin A 具有 鲜 明的结构特 点 ，其结 构如 下 ： N , A/-M e 2-V a l-H iv a -D -H iv a -L e u -A s n -(3 S ,4 S )-S ta -T h r-A la -A /-M e -D -P h e -P ro -O M e 它 含 有 A ^iV 二 甲基 缬 氨 酸 ， 多 个 聚 酯 结 构 ，7V-甲基 化 D -构 型 苯 丙 氨 酸 以及 活 性 必 须 的 S tatin 残 基 。 由 于 A sn 酰 胺 残 基 在 反 应 条 件 下 很 有 可 能 发 生 副 反 应 ， 所 以 在 目标 分 子 组 装 前 再 引 入 ；A sn 和 L eu 残 基 缩 合 位 点 空 间 位 阻 相 对 较 小 ，便 于 下一步 的连接 ，基 于 以上 两 点考虑 ，我们选 择 [4+ 6]合 成 策略 。对 于六肽 片段 3 ， 我 们 采 用 B oc 作 为 豕 端 保 护 基 ， 在 脱 除 过 程 中 将 豕 端 用 氢 质 子 封 闭 ， 阻 断 二 酮 哌 嗪 衍 生 物 的 生 成 途 径 ，以逐 步 延 仲 法 完 成 了 六 肽 片 段 3 的 合 成 。对 于 四 肽 片 段 2 巾 含 冇 异 丙 裎 的 大 位 阻 缩 合 位 点 ， 常 规 的 缩 合 方 法 无 法 得 到 产 物 。 敁 终 采 相 Y am aguchi酯化法 ，以 90.6% 的收率 得到 了三肽 片段 。随后脱除 B oc 保护站 ， 以 N a(B H 3) C N /C H 20 为反 应 条件 进行 双 甲甚化 ，最 后 勹 L -L eu-O B n 缩 合 即得到 四 肽 片 段 2 。 在 脱 除 了缩 合 前 体 旳 保 护 裎 后 ， 在 缩 合 剂 E D C /H A T U 及 辅 助 缩 合 剂 H O A t 存 在 的 条 件 下 经 液 相 合 成 法 以 4 .5% 的 总 收 率 得 到 了 目标 化 合 物 。由于 口标 分 子 对 酸 不 稳 定 ，所 以通 过 半 制 备 H P L C 对 粗 产 品 进 行 纯 化 ， 纯 度 为 9 5 .4 % 。 第 二 部 分 为 T asiam id e B 衍 生 物 的 设 计 f r成 T asiam ide B 足M oore小组2003年从藻青菌办w p /occvsp N IH 304样 品的扣 同余 脂 性 提 取 物 中 再 次 分 离 出 的 一 个 线 性 八 肽 ， 我 们 课 题 组 首 次 发 现 其 对 B A C E 1冇 较 强 的 抑 制 活 性 。本 论 文 分 别 对 T asiam id e B 末 端 删 除 部 分 氨 S 酸 残 港 、N -:k 甲基 化 和 两 个 水 端 同 时 改 造 设 计 合 成 了 8 个 化 介 物 ， 采 取 依 次 延 伸 肽 链 的 策 略 ： 先 以 几 种 商 品 化 的氨 基 酸 为 起 始 原 料 ，在 缩 合 剂 K )C /H A T U 及 H O A t/H O B t为 辅 助 缩 合 剂 的 条 件 下 在 液 相 环 境 中 进 行 缩 合 反 应 ， 得 到 U 标 化 合 物 。 v G G rassystatin A