吗替麦考酚酯在不同肾功能水平.pptVIP

* * 药物代谢动力学监测显示差异性较大 合理用药:提高疗效,减少副作用 * Once absorbed, MMF is pre-systemically de-esterified to the active metabolite MPA, which is distributed to the tissue compartments. In the liver, some of the MPA is removed from the blood and converted to a stable, inactive phenolic glucuronide, MPAG. A significant fraction of MPAG is excreted in the bile into the gastrointestinal tract, which, after conversion back to MPA, is reabsorbed in the small intestine or in the colon. This process is called enterohepatic recirculation. The drug is cleared from the blood mainly via the urine. Overall, 93% of an administered dose of MMF is recovered in the urine as metabolites of MPA (mostly MPAG), whereas 6% is recovered in the faeces. Allison AC, Eugui EM. Immunol Rev 1993; 136:5-28. Bullingham R et al. J Clin Pharmacol 1996; 36:315-24. 吗替麦考酚酯在不同肾功能水平 转运蛋白（ MDR1） 1. 本研究中 MDR1 C3435T基因型与AUC0-6相关，与AUC6-12无关，提示P-糖蛋白发挥作用主要在吸收阶段（小肠），而非排泄阶段（胆管、肾脏）。 携带MDR1 3435CC基因型者的暴露量（AUC）较高，可能是由于携带MDR1 3435CC的小肠P- 糖蛋白活性较低，对MPA外排功能降低，MPA吸收增加。 由于MDR1 C3435T基因型作用于吸收阶段，所以在多次给药后其他因素的影响降低了其作用的显著性。 吗替麦考酚酯在不同肾功能水平 转运蛋白（ MRP2 ） MRP2主要分布于胆管壁、肾脏，参与MPA和MPAG排泌； 体外HepG2细胞研究证明，MRP2 5’-UTR C-24T突变可导致该转运蛋白活性降低20%； 健康志愿者药代动力学研究证明，MRP2 -24T可致MPA代谢物AcMPAG体内暴露量显著增加，MPAG体内暴露量的平均值也较高； 本研究中，MRP2 C-24T/MPA 药代动力学单因素分析未见相关性。 Pharmacogenomics J. 2007 Feb;7(1):56-65. Pharmacogenomics. 2008 Jul;9(7):869-79. 吗替麦考酚酯在不同肾功能水平 MDR1C3435T/MRP2 C-24T基因多态性对肾损患者霉酚酸药代动力学影响的分析 同时携带MDR13435CC/MRP2 -24CT患者t-MPA暴露量显著高于携带其他MDR1C3435T/MRP2 C-24T基因型者（t-MPA AUC0-12，r = 0.459, P = 0.024）。 该结果提示，当P-糖蛋白和MRP2蛋白功能均降低时（ MDR13435CC/MRP2 -24CT ），可能同时使MPA及其代谢物经小肠吸收的增加，经肾脏和胆管排泌的减少，最终导致MPA和/或其代谢物MPAG、AcMPAG体内暴露量的增加。 吗替麦考酚酯在不同肾功能水平 单次给药后t-MPA AUC0-24 在各组间的比较， 按CKD 等级/MDR1 C3435T 分组情况 MDR1 C3435T 基因型间的差异与肾功能相关 吗替麦考酚酯在不同肾功能水平 机制分析 当肾功能受损时，体内毒素蓄积对转运蛋白的功能和表达水平产生影响。 本研究结果推测，肾功能受损时， P-糖蛋白功能或表达水平降低，而降低的程度与MDR1 C3435T 相关； 携带MDR1 3435CC的患者AUC较高，提示其小肠P-糖蛋白的功能或表达水平可能比携带MDR1 3435T者更低，肾功能越差差异越显著。 Pharmacology Therapeutics 109 (2006) 1 – 11 吗替麦考酚酯在不同肾功能水平 Clin Ph