咪唑醛的合成工艺研究.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 摘要 本文研究了洛沙坦药物中间体2．丁基-4．氯．5．甲酰基咪唑的合成工艺，采用 经典的Pinner酸催化法合成盐酸亚戊脒，加甲醇钠中和，与甘氨酸发生胺化反 应，在三氯氧磷和二甲基甲酰胺组成的Vilsmeier试剂作用下，发生氯化甲酰化 反应。本文打通了咪唑醛合成的工艺路线，在此基础上考察了各种因素对反应的 影响，确定了各步合成反应适合的工艺条件。实验结果如下： 1．采用了经典的Pinner酸催化法合成盐酸亚戊脒，获得了较合适的工艺条 件：原料戊腈、甲醇，氯化氢气体的摩尔比为1：1．3：1．4，于00(2下通氯化氢气体 2小时，于15。(2下保温反应12小时，摩尔收率为0．932(相对于戊腈)。于OoC 下加碱中和、过滤、减压蒸馏、真空干燥即可制得亚戊脒。 2．采用甘氨酸胺化亚戊脒合成N．羧甲基戊脒，并确定了较合适的工艺条件： 甲苯为溶剂，亚戊脒与甘氨酸在200C下反应2小时，得到产品N．羧甲基戊脒， 摩尔收率为0．842(相对于甘氨酸)。 3．Pinner反应阶段，选择使用甲醇钠代替液碱中和盐酸戊脒，有效地降低了 反应温度的要求，减少了工艺步骤，提高了N．羧甲基戊脒的反应收率 4．合成2．丁基-4．氯．5．甲酰基咪唑时，选择使用经典的Vilsmeier反应，采用 制取Vilsmeier试剂(三氯氧磷与二甲基甲酰胺反应)的同时发生氯化甲酰化反 应，获得了较合适的工艺条件：N．羧甲基戊脒、三氯氧磷、二甲基甲酰胺的摩尔 比为1：2．8：3．0，于600C下加二甲基甲酰胺，控制滴加速度，使温度自动升至1000C， 保温反应2小时，再水解，萃取、减压蒸馏、用异丙醇重结晶，最终得到咪唑醛， 单步摩尔收率达0．83(相对于N．羧甲基戊脒)，总摩尔收率也由文献值的0．55 提高为0．69(相对于戊腈)。。 5．考察了溶剂甲苯回收对反应产品收率和质量的影响，探讨氯化甲酰化反 应生成的氯化氢气体的回收利用，研究过量的三氯氧磷产生的高含磷酸废水的处 理方案。 关键词：咪唑醛；Pinner反应；Vilsmeier试剂；氯化甲酰化 浙江大学硕士学位论文 Abstract Abstract A ofLosartan．ItWas is intermediate key synthesized 2-Butyl-4-chloro一5一formy·limidazole reaction Pinner andVilsmeier fromvaleronilrilereaction，neutralizationCH30Na,amination by by with andDMF．Thesuitabletechnicalconditionsfor the targetcompound POCl3 synthesizing as were indetail．Theresultswerefollows： investigated conditionsfor were：themole 1．Thesuitabletechnical methylpentanimidate