生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程.pdfVIP

生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程 生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。生物制品的生产工艺 复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因 子或毒性化学材料；产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品的质量控制 仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。因此，对生物制品生产用原材料和辅料 进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，保证生物制品 安全有效的必要措施。 本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料质 量控制的通用性要求。 一、生物制品生产用原材料 生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学 材料。 本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、 菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等） 1.分类 按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料，主要 包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合 成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学材料。 2 ．风险等级分级及用于生产的质量控制要求 根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等 , 将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原 材料至少应进行的质量控制要求见附表 1；对于不同风险级别原材料的质量控制，应充 分考虑来源于动物（或人）的生物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。 生产过程中应避免使用毒性较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药 典附录“残留溶剂检测”的相关要求。 第 1 级为较低风险的原材料，为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。 如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。 第 2 级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批 准文号并按照我国现行药品 GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯化、 灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。 第 3 级为中等风险等级原材料，这类原材料为非药用，包括生物制品生产用 培养基成分、非动物来源蛋白水解酶、用于靶向纯化的单克隆抗体，以及用于 生物制品提取、纯化、灭活的化学试剂等。这类生物制品原材料的质量控制要求应 高于前两个等级的原材料，为使其符合生产用原材料的要求，使用时可能需进一步 加工、纯化处理或增加病毒灭活和 / 或去除步骤等。 第 4 级为高风险等级原材料。这类材料主要包括已知具有生物作用机制的毒 性化学物质，如：甲氨喋呤、霍乱毒素、金黄色葡萄菌素孔道溶血素、金黄色葡萄 菌素肠毒素 A 和 B 以及中毒性休克综合征毒素；以及大部分成分复杂的动物源性组 织和体液，如用于细胞培养基成分的牛血清、用于细胞消化或蛋白水解的动物来源 的酶以及用于选择或去除免疫靶向性成分的腹水来源的抗体或蛋白。这类原材料用 于生物制品生产前，应进行严格的全面质量检定，或需要采取进一步的处理措施，包 括（1）改进原材料的生产工艺；（2 ）对原材料进行处理，以灭活或去除外源因子、 致病物质或特定的污染物（如动物病毒、朊蛋白等）。 对于高风险等级的原材料，应在产品研发的早期评价使用这些原材料的必要 性，并寻找其他替代物或替代来源。 3、残留物的去除及限度要求 生产用原材料在生物制品中的残留物可能因其直接的毒性反应、外源因子污 染或有害的免疫应答，引发受者产生不良反应或影响产品效力，应采取相应措施对 这些原材料予以去除和 / 或灭活，去除和 / 或灭活工艺应进行验证。应通过验证结果 评价生产工艺对已知毒性原材料去除的一致性，或采用批放行检测，以证实所去除 的毒性原材料已达到安全水平，残留有机溶剂应符合本版药典“残留溶剂测定法” 的相关要求； 应尽可能采用经去除和 / 或灭活外源因子的生物原材料，或通过验证结果评 价生产工艺去除和 / 或灭活原材料中可能存在的外源因子、致病物质或者与该材料 相关的特定污染物的一致性，以确保产品的安全性。 三、生物制品生产用辅料 生物制品辅料