药物设计学(第二章药物设计原理和方法).pptx

发现（discover）：以天然产物为主 发展（develop）：以合成药物为主 设计（design）：基于受体、配体的设计 ;药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法，构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。 剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。;靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化 ;靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化 ;靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化 ;靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化 ;相似性原理 拼合原理 物电子等排原理 前药原理 软药原理 ;一、概述;一、概述;一、概述; R 相对镇痛作用 H 1 -O-Ph 12 -CH2-Ph 20 -NH-Ph 80 -S-Ph 1.5 ;三、环类似物 合环与开环 合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构象和表面积发生变化。 ①影响分子与受体的识别和结合； ②影响药代动力学性质。;哌替啶（杜冷丁）;苯丙醇胺的结构修饰： 苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等多种作用。;;无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂;开环 环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产物的结构简化和修饰，也是确定药效团的过程。;例2：雌二醇的开环类似物;例3：色满卡林开环修饰 色满卡林（Cromakalim）：钾离子通道开放剂，具有降压活性。;四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体;四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体;NCX-4016是一个NO-Aspirin。NCX-4016抑制直肠癌细胞生长的活性强于Aspirin 2500-5000倍。;五、光学异构体和几何异构体;1、对映体活性相似但强度不同 例：氧氟沙星 S-（-）-异构体对各种细菌的抑菌活性强于R-（+）-异构体 8-128倍。;S-异构体有强效，而R???作用很弱，两者强度差异通常为数十至一百倍。;2、对映体有不同或相反的药理活性 例：沙利度胺（ Thalidomide，反应停）：治疗关节炎和治疗乳腺癌。 由于其致畸性，曾被认为是药物发展史上的一个悲剧。 S-（-）-异构体有强致畸作用，R-（+）-异构体即使剂量达400mg/kg，对小鼠也无致畸作用。;3、只有一个对映体有药理活性 手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。;作用类型、强度均相同 ;雌二醇;六、先导分子的碎片类似物;七、改变原子间的距离 如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置，则变换碳链长度可引起活性强度的变化，甚至活性的翻转。; 第二节 拼合原理 一、概述 拼合原理（ Combination principles） 将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用； ②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。 一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。;二、拼合原理的应用 1、 阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：;2、双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合;3、雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合; 第三节 生物电子等排法 一、基本概念 电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子（价层电子数相同） ，理化性质相似，则互为电子等排。 电子等排体： 具有相同外层电子的原子和原子团。;生物电子等排（bio-isosterism）： 在药物结构改造和构效关系的研究中，