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外泌体一药物靶向治疗利器 外泌体简介 外泌体（exosomes）是一种机体内大多数细胞分泌的微小囊泡，直径约为30 ~ 150 nmf具脂质双 层膜，其形成机制非常简单，简而言之： “内吞-融合-外排”，如图所示，毫无违 和感（1a）。从1980年首次发现外泌体至今，已有30多年的历史，最初被认为是细胞的 和感（ 1a）。从1980年首次发现外泌体至今，已有30多年的历史，最初被认为是细胞的 “垃圾”， 是细胞排泄废物的一种方式；2021年，科学家们发现细胞囊泡运输的调节机制，获得当年诺贝尔生理学或 医学奖，开启了外泌体研究的新时代,此外，外泌体和微囊泡（凋亡小体（1c）明显不同,有鲜明的特点和潜在价值，时至今日,已逐步成为科研热点（图2） O 医学奖，开启了外泌体研究的新时代, 此外，外泌体和微囊泡（ 凋亡小体（ 1c）明显不同, 有鲜明的特点和潜在价值，时至今日, 已逐步成为科研热点（图2） O 图2Time 图2 Time 外泌体作为药物载体的优势 对于普通药物而言，通常在进入体内后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位。这是制约药物疗 效，并导致药物毒副作用的根本原因。获取具有像导弹一样精准靶向能力的药物是人类的一个梦想，也是 药物开发的终极目标。随着药物研发进入靶向时代，越来越多的靶向药物成功上市，其中药物载体的设计 研发愈发重要。外泌体，作为天然的胞间信息载体，以其相对较小的分子结构，天然分子转运特性及良好 的生物相容性，在药物载体领域存在巨大应用潜力。 较之现有的药物载体(如人工制造的脂质体)，外泌体有其显著的优越性： 不同来源外泌体表面分子不一，对受体细胞有选择性，治疗上更有利； 相对脂质体对亲水性物质较低的包装效率 ，外泌体显著提高包装效率； 特殊细胞［如未成熟的DC细胞或充间质干细胞］中的外泌体，由于特殊的表面分子，可避免与抗 体、凝血因子等产生作用，避免体内产生免疫反应。 尽管近年来在siRNA胞内递送方面取得较大进展，但针对特定组织或细胞类型靶向递送，同时避免非 特异性递送，特别是对肝脏仍然具有挑战性；其二，siRNA或递送载体的免疫原性也是一个主要障碍。而 天然存在的RNA载体，如外泌体，可能会提供一个尚未开发的有效传递策略来源。有研究表明，经过人 工设计的外泌体可以通过小鼠的血脑屏障发挥作用3) 工设计的外泌体可以通过小鼠的血脑屏障发挥作用 3) 图3 外泌体作为药物载体上的应用 外泌体携带和传递重要的信号分子，形成了一种全新的细胞间信息传递系统，影响细胞的生理状态并 与多种疾病的发生与进程密切相关，外泌体可装载的药物类型包括小分子化学药物、蛋白质和肽、核酸药物 等（图 4） o对于外泌体作为药物载体的选择遵循两大基本原 则： 1、 保持内含药物在体内环境中的活性； 2、 在不引发机体对药物载体产生免疫反应的情况下释放内含物。目前已有多篇文献报道外泌体在药物载体 上的应用 （表1）： Table 1 Exosomes appl ied as drug carrier 外泌体作为药物载体上的应用方向（图4）: 图4 图4 应用案例1: 细胞外囊泡Extracellular vesicles are the Trojan horses of viral infection. 细胞外囊泡 是病毒感染的特洛伊木马o PMID:Altan-Bonnet [11]发现，病毒宿主细胞产生的外泌体通过包裹病毒基因组及病毒颗粒运送至新的易 染宿主细胞中实现病毒传播，图4显示了胞外囊泡介导病毒体和病毒核酸种群在两个细胞间非裂解性传输 图5 图5 应用案例2: acti邑風枕谜的団航削瑯acrop成ge匈命昭制归的功能活性miRNA-155抑制剂对巨噬细胞的作 用。PMIDB细胞来源的外泌体可将外源miRNA-155模拟物或抑制剂递送到肝细胞或巨噬细胞 胞的刺激可显著增加外泌体的产生。与亲本细胞不同，经过刺激的B细胞中的m旧NA-155 含量非常低。而装载miRNA-155模拟物的外泌体可显著敲除小鼠肝脏中 miRNA-155水平。此 外，与常规转染方法相比，外泌体介导的miRNA-155抑制剂递送可导致更有效的功能抑制和更少的细胞毒 性。Momen-Heravi等［12］通过电转使B细胞来源的外泌体装载miRNA-155抑制剂，作用于RAW （264. 7 ）巨噬细胞，可以降低脂多糖诱导的TNF- Q (tumor necrosi sfactor- a ）产生，同时减轻体内炎症反应6)miRNA-156 mm■ 156 inhitMorRAW macrophagesPrimary Hep^KocytoiIn vitro delivery （264. 7 ）巨噬细胞，可以