GMP实务生产工艺及操作管理大输液生产工艺介绍.pdf

大输液生产工艺 华仁药业马振 1998.5 2001.8改为股份制公司 2002.7 2010.8.25 华仁药业正式成立 2001.11首次通过GMP认证 产品进入市场 华仁药业成功上市 1998 2001 2002 2010 大输液的发展史以及定义 大输液的质量要求 非PVC软袋大输液的生产流程 大输液的发展史 1、1656年，伦敦的Christopher Wren教授，第一次把药物 注入病人的静脉，后人把Christopher Wren称为输液之父。 2、1832年，苏格兰爆发了霍乱，Thomas Latta教授和他的 助手把大量煮开的盐水输注给霍乱病患者，最终发现，不 治疗的病人死亡率大于50％，接受治疗的病人大部分得救， 但是一部分人出现了发热现象。从此以后，静脉输注这种 用药方法在临床上广泛的流传开来。 3、从1920年世界上诞生了第一瓶玻璃瓶装的静脉输液起， 至今已近一个世纪。医学上把输液叫做静脉点滴或静脉输 液，是通过静脉把含药物的液体输入到体内的一种治疗方 法。 大输液的发展史 为了扩大与提高治疗效果和提高静脉输注给药安全性，静脉输液 无论从输注内容和输注形式上都发生了巨大的变化，从形式上分， 静脉输液经历了三代： 开放式、半开放式、全密闭式。 开放式 全密闭式 半开放式 大输液的定义 注射剂：通过肌肉注射，静脉滴注或静脉推注直接直接进 入人体血液系统，不经过肝脏的代谢，分为大容量注射剂 （大于50ml）和小容量注射剂 (小于50ml)。 大容量注射剂 （大输液）的定义是指由静脉滴注输入体 内的体积大于50ml的注射液，是注射剂的一个分支。 大输液的质量要求 由于输液是经静脉直接输入人体内部，因此必须确保输液质量， 其质量要求 （安全性、稳定性、无菌、无热原、澄明度、渗透 压、PH、降压物质8个方面） 1．安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性反应，必须经过必 要的动物实验，确保使用安全。 2 ．稳定性：输液系水溶液，从制造到使用要经过一段时间，故 要求具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期 内安全有效。 3 ．无菌：输液成品中不应含有任何活的微生物，必须达到药典 无菌检查的要求。染菌输液引起脓毒症、败血病、内毒素中毒 甚至死亡。 4 ．无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，须进行热原检查。 热原是微生物的代谢产物，致热能力强，大多数细菌都能产生 霉菌甚至病毒，也能产生热原。含热原的输液注入人体，使人 体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应， 严重者出现昏迷、虚脱，甚至生命危险。 大输液的质量要求 热原组成： 热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒 素由磷脂、脂多糖、蛋白质组成的复合物。其中脂多糖是内毒素主要成 分，具有特别强的热原活性。热原检查的方法：家兔法 （家兔对热原的 反应和人对热原反应相同），费时长，操作繁琐，鲎试验法： （体外热原试验）鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应。鲎试 验法比家兔法灵敏十倍。操作简单，实验费用少，结果迅速可得。 热原性质： ①耐热性，60℃，1小时不受影响，100℃不会发生热解180℃3 －4小时， 250℃30 －45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。因此，输液灭菌条件 不足以使热原破坏； ②滤过性，热原体积小1－5nm，一般滤器能通过，活性炭可吸附热原； ③水溶性； ④不挥发性 ⑤其它：热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂、KMnO4、H2O2、 钝化、超声波也能破坏热原。 大输液的质量要求 污染热原途径： ①从溶剂中带入，用新鲜注射用水； ②从原料中带入； ③从容器、用具、管道和装置带入； ④制备过程中