抗炎免疫药物的临床应用.pptxVIP

临床药理学;临床药理学 第5版;第二十七章 抗炎免疫药物的临床应用;目 录 第1节 概述 第2节 非甾体抗炎免疫药 第3节 疾病调修药 第4节 甾体抗炎免疫药;一、炎症与免疫是一个问题的两个方面 炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的。 将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。 研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。;二、抗炎免疫药物的分类 按药理作用特点将抗炎免疫药分为： 1.非甾体抗炎免疫药 (non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs) ，主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗； 2.甾体抗炎免疫药(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs) 即糖皮质激素，具有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。;3.疾病调修药 （Disease modifying drugs, DMDs），根据药物的性质又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。该类药物广泛应用于炎症免疫性疾病、肿瘤，移植排斥反应等的治疗。;引言 历史回顾 非甾体抗炎药的作用机制 非甾体抗炎药的临床应用 非甾体抗炎药的不良反应及其机制 预防措施 选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究及展望;一、引言 人类使用NSAIDs已有100多年的历史； 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二； NSAIDs致不良反应的发生率之高，NSAIDs占所有有关药物不良反应的25％； 预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！;二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾 1763年：Stone用爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市;1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。;1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 ???来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。;三、非甾体抗炎药的作用机制 膜磷脂的代谢途径 环氧酶（COX）的作用机制 NSAIDs对COX的选择性作用 对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 ;（一）膜磷脂的代谢途径;（二）环氧酶（COX）的作用机制 1.COX-1和COX-2的特性 2.COX的具体作用机制 COX-1与COX-2的结构差异 非特异性COX抑制剂 特异性COX抑制剂;1.COX-1和COX-2的特性 COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2； 两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性； 最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。;COX-1和COX-2的特性;18;COX-1和 COX-2的结构;非特异性COX 抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2 的开口进入通道，与120位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。;特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1 通道，故而不能对其产生抑制作用。 但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不仅能与120 位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。;非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的； 特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。;（三）NSAIDs 对COX的选择性 NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良 反应不一致的原