盐酸右美托咪啶的神经保护作用.ppt

盐酸右美托咪啶的神经保护作用;; 尽管大量的实验可以提供充分的证据证明Dex的神经保护作用，但是对它确切的机制依然还是不明了。 本文旨在探讨右旋美托咪啶的神经保护作用的可能机制。;分子药理学;α2肾上腺素受体相关的可能作用机制 ; 激活交感神经末梢和去甲肾上腺素能神经元突触前α2肾上腺素受体能抑制去甲肾上腺素的释放。激活中枢神经系统突触后α2肾上腺素受体能抑制交感活性，产生低血压、心动过缓及镇静作用。 临床上常用的α2肾上腺素受体激动剂都有咪唑环结构，能和咪唑受体结合相互作用，可能参与介导了它们的临床作用。 ; ?2 /?1 药物 选择性 右旋美托咪啶 1,600 咪达唑仑 1,200 可乐定 220;分布半衰期(t1/2α): 6 min 分布容积 (Vss): 118 L 清除率: 39 L/hr 清除半衰期(t1/2?): 2 hours;94%Protein Bound;神经保护作用; Wernet et al 在研究中发现，在鼠不完全脑缺血模型中，用胆碱能抑制剂六甲双胺进行神经节阻滞能减少脑损伤。而静脉注射去甲肾上腺素和肾上腺素能逆转这种保护作用。由此推测交感兴奋会加重脑部损伤。 之前确有研究证实了儿茶酚胺对大脑纹状体部位的有害作用。 假设：能减少儿茶酚胺释放的物质就可以逆转儿茶酚胺的毒害作用。; 最初证实Dex神经保护效应的是Hoffman WE 的实验。 他在实验中发现大鼠缺血前30分钟腹腔注射不同浓度（10-100μg/kg)右旋美托咪啶能显著降低血浆儿茶酚胺浓度，改善行为学症状，并且有浓度依赖。 应用α2肾上腺素受体拮抗剂阿替美唑则会抵消美托咪啶的作用。; Maier et al. 在兔短暂性缺血后用了小剂 量的Dex ，使其血药浓度维持在 4ng/ml。这也显著降低了大脑皮质层的损伤。 更为重要的是， Dex不会改变动物血压、心率、呼末二氧化碳及体温等生理参数。 这说明Dex的保护作用是直接作用于神经系统，并没有通过循环中的次级改变。 ;缺血和癫痫造成的细胞损伤有相似的特点，就是脑不同部位对损伤的易感性不同，有些部位表现出易损，有些部位则不然。这可能跟兴奋性氨基酸的毒性有关。 红藻氨酸是一种谷氨酸盐受体激动剂，注射红藻氨酸会造成癫痫发作及海马??位的神经损伤。Halonen et al. 的研究发现Dex能保护海马CA1和CA3区的神经细胞，并能抑制红藻氨酸造成的鼠神经系统的进一步损伤。在实验中他们还发现Dex呈U型剂量效应曲线，说明较低浓度（5μg/kg）Dex更有保护效应。 与之类似的是Kuhmonen等人的实验，他们在沙鼠短暂性脑缺血模型中证明了Dex对延迟性神经损伤的保护作用，发现也是呈U型剂量曲线，较低浓度的Dex对海马CA3区和齿状回门区更有保护效应。; 已经有大量的研究证实谷氨酸受体拮抗剂有很好的神经保护作用。有实验证明Dex在鼠局灶缺血模型中有着比谷氨酸受体拮抗剂CGS-19755和NBQX更显著的保护作用。9μg/kg剂量的Dex能减少40%的损伤范围，并且有更小的肾损害。; Laudenbach et al. 用大脑皮质培养神经元细胞，Dex能减少NMDA对细胞造成的损伤。而这种作用能被育亨宾拮抗。 另外有实验证明在胶质-神经元共培养体系实验中，Dex对细胞OGD造成的损伤有浓度依赖的保护效应。同样，育亨宾和阿替美唑能拮抗这种效应。;神经保护机制;; 脑缺氧缺血损伤会刺激大脑皮质、纹状体和海马部位大量儿茶酚胺类的释放。儿茶酚胺类能加重血管损伤，这可能是因为激动了α2肾上腺素受体。去甲肾上腺素的释放会提高神经元的代谢，造成氧供需失衡。同时，大量去甲肾上腺素的代谢产生有神经毒性的自由基。 除此之外，儿茶酚胺类还会造成神经元对谷氨酸的敏感，进一步加重损伤。; 去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜存在大量α2肾上腺素受体，通过负反馈作用调节儿茶酚胺类的释放。 Dex能降低中枢交感兴奋，减少儿茶酚胺类水平，从而减少儿茶酚胺类引起的缺血损伤。 ; 但是Engelhard K 的实验得出了相反的结论：脑缺血时，Dex能降低循环系统儿茶酚胺类的浓度，但对脑儿茶酚胺和谷氨酸浓度没有作用。这说明Dex的脑保护作用有可能不是通过抑制突触前膜去甲肾上腺素和谷氨酸释放介导的。; 当兴奋性氨基酸谷氨酸过度释放时，高浓度的谷氨酸会使受体过度兴奋，导致神经元死亡。很多实验都证明脑缺血会造成谷氨酸的大量释放。 激活突触前和突触后的α2肾上腺素受体能降低谷氨酸浓度，同时还可以降低海马CA1和CA3区锥体细胞对谷氨酸受体的敏感性。; 因此， α2肾上腺素受体激动剂能通过