恶性肿瘤的发病机制.docx

第五幸恶性肿痼的发病机制 宁夏医科大学临床学院肿瘤学系 李金平副教授2016年 李金平副教授 2016年9月9日 化学因素 ,遗传素质 物理因素 I 生物因素 /免疫状态 ! DNA损伤修复 ‘ 一致癌物代谢 机体— DNA损伤 基因突变 基因异常改变积累二 正常细胞 恶性转化细胞 第一节肿瘤发生的分子生物学研究 ?原癌基因的概念和癌基因的概念 ?抑癌基因 ?凋亡调控基因和DNA修复调节基因 ?端粒、端粒酶和肿瘤 一、原癌基因(proto- oncogene) ? 1976年对Rous肉瘤病毒的研究导致Src癌基因序列的发现，同 年,用Src 年, 用Src基因序列为探针, 对正常小鸡细胞进行杂交试验, 发现正常细胞也有类似的基因 此后的研究发现，与Src类似的DNA序列不仅存在于正常小鸡 细胞内，而且广泛地存在于脊椎动物中，在正常的细胞中表达 o后来，发现在果蝇中，酵母细胞中也存在与脊椎动物癌基因 同源的DNA序列。这说明生物进化过程的保守性，因而认为这 些基因在八至十亿年前已有共同的祖先。 这些序列在正常细胞中以非激活的形式存在的癌基因称 为原癌基因，原癌基因编码的蛋白多为促进细胞生长和增 殖的蛋白。 Bishop JM和Varmus HE由于70年代发现原癌基因在正 常细胞的存在而获得1989年的诺贝尔奖。 细胞癌基因(ceI Iular oncogene) 当原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化时，这 些基因称为细胞癌基因 原癌基因转变为细胞癌基因的过程称为原癌基因 激活 原癌基因激活方式 ?点突变（point mutation） 例如T24人类膀胱癌细胞的研究显示 Ras基因（调控生长分化） 12 GGC —— GTC —— 生长因子一受体 P 无活性Ras~GDP 1 GT 12 -甘氨酸 -纟颉赢 （Ras肿瘤蛋白） GDP :活化 Ras-GTP 激活 MAP激酶通路 r转录激活「 Myc蛋白 槌田胞周期进行J 原癌基因激活方式 基因扩增(gene amp I i f i cat ion) -一基因的拷贝数增加 ? 染色体重排(chromosoma I rear rangements) 包括易位(translocation)和倒转(inversion) *易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表 达 例：Burkitt淋巴瘤c-myc的激活 *易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白 *易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白 pi 例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成Bcr-Abl 融合基因编玛Bcr/Abl融合蛋白 ?启动子插入 使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进 细胞生长的蛋白 、肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导 致细胞转化 ■ Rb基因 la定位于13q14,其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤 把正常的Rb基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤 特性。 la InRb基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺 癌、乳腺癌等 In 转录阻断转录激活 转录阻断 转录激活 Rb蛋白在控制G1/S期转换中起重要作用 ■ p53基因 当细胞DNA损伤时 ?P53活化… 抑制增殖 促进修复 诱导凋亡 防止肿瘤发生 ? P53突变或丢失… 错误传代、积累 ——导致细胞转化 止常增胞 （P53正常） 缺芝、DN,损伤153活化，与DNA结佥 4 祀基因转录上调—— GADD45 卩53突变 或E失的 细胞 DNA损伤 p53依鯨性基因不能活化 不能发生细胞周期 阻滞 DMA损伤不能修复 突変细胞 细胞増札 附加突变 P2KCDK 抑制物）（DN A修夏） Gl M阻滞 丨 bax （凋亡建因） 修遂成功 修夏1失败 正常细馳 畑問亡 恶性肿瘤 图5-13 1）53的重要功能及P53突变在肿瘤形成中的作用 三、凋亡调节基因与DNA修复基因 ?凋亡调控基因 例* bcl-2基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关（ be 1-2蛋白抑制凋亡） * bax—促逬细胞凋亡 ? DNA修复调节基因 *着色性干皮病患者有遗传性DNA修复基因异常，易患皮 肤癌 四、端粒、端粒酶和肿瘤 ?端粒(telomeres) 正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了分裂 的能力，而这种控制细胞DNA复制次数的DNA重复序列则 位于染色体末端，故称其为端粒。 细胞的生命计时器 ?端粒酶(telomerase) 端粒酶可使缩短的端粒得以恢复 绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性，并 与其恶性程度有关。 第二节肿瘤发生的内在因素及其作用机制 ?遗传