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第六章 细菌的耐药性;抗生素 antibiotics： 由某些微生物产生的、能抑制微生物和其他细胞增殖的化学物质叫做抗生素。 抗菌药物 antimicrobial agents ： 一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素，及磺胺类、喹诺酮类等化学合成药物。;;目前使用的抗菌药物有上千种;细菌耐药问题接踵而至;;　1941 青霉素 1960 甲氧苯青霉素（半合成） 1943 链霉素 1962 林可霉素 1945 头孢菌素 1962 喹诺酮类（人工合成） 1950 四环素 1970 青霉烯类 1952 红霉素 1980 单环β-内酰胺类 1956 万古霉素 2010 ？？ ;开发新型抗生素的速度，远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，人类将进入“后抗生素时代”。 “后抗生素时代” = 无药可用的时代;难道后抗生素时代真的会来吗？;4月9日CCTV（新闻联播）;国内现状： 细菌耐药严重； 滥用抗生素的总体情况严重，意识淡漠；发展趋势难以预料。;目前国内抗生素应用状况： 应用范围 应用类型 有疑问的应用 人类用 住院患者中67％～82％ 20%-50%不需要 社区80% 农业用 治疗性？% 40%-80%高度怀疑 预防或促生长80%; 环境 直接接触;抗菌药物广泛应用带来的负效应：;认识细菌耐药的严重性 理解细菌耐药性形成的机制 了解控制细菌耐药性的形成的措施;主 要 内 容;一、抗菌药物的种类及其作用机制; 青霉素类 头孢菌素类 β—内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环菌素类 β—内酰胺酶抑制剂 大环内酯类 氨基糖甙类 四环素类 抗菌药物 利福霉素类 糖肽类 合成抗真菌药 喹诺酮类 磺胺类; 抗菌药物的作用机制;1、抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物;;G＋菌细胞壁肽聚糖;β-内酰胺类抗生素;β-内酰胺类抗生素构型与 D-丙氨酰-D-丙氨酸相似;β-内酰胺 青霉素类 头孢菌素类;β-内酰胺类抗生素对不同种细菌的作??主要取决于：;β-内酰胺类抗生素对不同种细菌的作用取决于：;三种不同细菌的细胞壁结构比较 ;;β-内酰胺酶抑制剂（lactamase inhibitor）;（2）增加细菌胞膜的通透性;3、抑制细菌蛋白质合成;4、抑制核酸代谢;抑制复制叉的前行; ; 抗菌药物的作用机制;二、细菌耐药性产生的生化机制;1、钝化酶的产生;耐药机制： 水解具有β内酰胺环结构的抗生素。 生理功能：参与细胞壁的合成 由染色体或质粒编码，为诱导型合成。 大部分G+菌和G-菌、分枝杆菌中都发现有不同特性的β内酰胺酶。 ;1980年，Amble以β-内酰胺酶的DNA碱基对为依据，将其分为四类 ：;G+菌β-内酰胺酶;G-菌的β-内酰胺酶;氨基糖苷类钝化酶;氯霉素乙酰转移酶;2、抗菌药物作用靶位的改变;β内酰胺类抗生素耐药： PBPs的变化 喹诺酮类抗生素耐药： DNA螺旋酶、拓扑异构酶IV变构。 氨基糖苷类抗生素耐药： 核糖体30S亚基或50S亚基的靶位点发生改变。 磺胺类抗生素耐药： 二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲和力降低，或靶位酶的合成量增加 。;靶位改变－－β内酰胺类抗生素耐药：;3、细菌通透性的改变 —抗菌药物的渗透障碍;4、主动外排机制;多重耐药主动外排泵 ;5、细菌生物被膜的形成;细菌生物被膜（biofilm, BF）;细菌生物被膜的形成;细菌生物被膜的耐药性机制;细菌生物被膜的耐药性机制;生物被膜（五）;;三、细菌耐药性的遗传机制;（一）固有耐药的遗传机制;（二）获得性耐药的遗传机制;耐药突变株的形成是自发突变加上药物选择的结果。 突变若发生在染色体上，则可代代相传。 突变若发生