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DNA甲基化 组蛋白去乙酰化与基因表达抑制 DNA甲基化period;组蛋白去乙酰化与基因表达抑制 临床与实验病理学杂志 JClinExpPathol 2021Jun；22（3） DNA甲基化、组蛋白去乙酰化与基因表达抑制 林 洁，来茂德 关键词：表遗传；DNA甲基化；组蛋白去乙酰化；甲基化DNA结合蛋白；DNA甲基转移酶；文献综述中图分类号：R394 文献标识码：A03-0353-05文章编号：1001-7399（2021） DNA甲基化是指由S-腺苷甲硫氨酸（SAM）提供甲基基团，在DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferases，DNMTs）的作用下，将CpG二核苷酸的胞嘧啶（C）甲基化为5-甲基化胞嘧啶（5-mC）的一种化学反应。DNA甲基化是调节基因转录表达的一种重要的表遗传的修饰方式。一些抑癌基因由于启动子的甲基化而使该基因表达失活从而导致肿瘤发生的 理论已经被广泛认可。已有研究发现，选择性地结合于甲 化与组蛋白去乙酰化联系起来。MBD1、2、4主要在MBD基序上与MeCP2有同源性，具有优先结合甲基化CpG的能力。MBD1在体外主要优先结合高密度的甲基化DNA，在转染的 。与这4种蛋细胞中，它通过HDAC依赖的方式抑制转录 白相似，MBD3也包含有高度保守的MBD基序。尽管它与MBD2蛋白有大于70%的氨基酸相似性，却没有特异性结 合甲基化DNA的能力。 目前已知MBD3是转录抑制复合体Mi2/NuRD（nucleo-some-remodellinghistionedeacetylase）的组成成分。Mi2/MBD3-MBD2间的相互作用而聚集到甲基化区域并发挥作 。第5种是Kaiso，它不具备MBD基序，通过锌指基序用 结合甲基化的DNA（主要是CGCG），从而发挥作用。在 基化DNA的特异性的转录抑制子MeCP2（methyl-CpGbind-ingprotein2），即甲基化CpG结合蛋白（methyl-CpGbindingproteins），与组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDAC）在细胞中共存于一个复合物中 这5种甲基化CpG结合蛋白中，MBD1、MBD2、MeCP2和Kaiso具有转录抑制子的功能，并且这种抑制作用绝大部分 1 甲基化CpG结合蛋白、DNMTs与HDAC 1.1 甲基化CpG结合蛋白与HDAC 甲基化CpG结合蛋 ，其靶序列仅仅由白是一组序列特异性的DNA结合蛋白 （5mCpG）。目前已知在哺乳动物中有5种甲基化DNA结合蛋白（图1），其中4种是MeCP2、MBD1、MBD2、MBD4，它们 （methylatedDNA-bindingdomain，MBD）而结合5mCpG。 MeCP2是最早发现的甲基化DNA结合蛋白。1998年Nan ［2］等在研究中发现，MeCP2能募集（recruit）HDAC。这一发 现有机地把DNA甲基化和组蛋白去乙酰化的功能联系起来。MeCP2含有2个结构域，1个是甲基化DNA结合结构域，另一个是转录抑制结构域（transcriptional-repressiondo-main，TRD）。MeCP2以甲基化依赖的方式结合到染色质上，通过TRD与桥蛋白Sin3A和HDAC的共同抑制复合体紧密联系。该复合体包含有至少7种蛋白，其中有转录抑制 ［2］子Sin3A，，Sin3A是一种基因转录抑HDAC1和HDAC2等 通过一种保守的蛋白质基序即甲基化DNA结合结构域 2个碱基组成：5-甲基化胞嘧啶及紧跟其后的鸟嘌呤 基化调节基因表达与组蛋白去乙酰化之间有密切的关系。 。因而有理由认为DNA甲［8］ 是通过与HDAC复合体的相互作用而实现的，提示甲基 化抑制基因转录有赖于抑制性的染色质环境。与其他MBD家族成员不同的是，MBD4并不具有抑制基因转录的功能，具有G/T错配糖基化酶的活性和5-甲基化胞嘧啶DNA糖 ［9］［10］ ，因而起着DNA修复的作用。MBDs是基化酶的活性 DNA甲基化模式与组蛋白修饰之间的桥梁，在肿瘤发生的 表遗传通路上起重要的作用。 上排方框是包含MBD结构的蛋白，下排方框的Kaiso通过锌指结构结合DNA。蛋白质按功能分类：结合甲基化CpG的转录抑制子有MBD1、MBD2、MeCP2和Kaiso；MBD3是Mi/NuRD共同抑制子复合物的非DNA结合成分；MBD4是G-T错配糖基化酶 制因子，它的参与可引起基因失