厦大分子细胞生物学思考题答案.docxVIP

1、清简述1条与恶性肿瘤发生发展相关的信号通路，这些通路是如何影响恶性肿瘤的发生发展的。 P 1 3 K / A k t信号通路。P 1 3 K / A k I信号通路属于酪氨酸激酶受体介导的信号传导系统。P I 3 K / A k t通路信号传导：P 1 3 K / A k t通路信号的传导始于各种激活因子与P 1 3 K偶 联的受体结合，活化受体。激活因子主要为胰岛素、胰岛素样生长因子一 1 ( I G F-1 )、脑源性神经营养因子 (NG F)、表皮生长因子(EGF)等。3. P 1 3 K / A k t信号通路的负性调控：P 1 3 K / A k t信号通路活性随着P I P 3降解而减弱。 P I 3 K / A k t信号传导通路与肿瘤 肿瘤往往由于细胞增殖和凋亡调控失衡而得以快速生长，活性异常的P 1 3K/ Ak t信号通路通过 调节细胞存活和凋亡，促进肿瘤生长。一方面，活化的Ak t阻断了葡萄糖合成酶3 8 (GSK—3 8) 抑制C y c 1 i n D 1表达和m y c基因扩增的作用，导致细胞快速增殖；同时，激活的A k t又可抑制 FOXO家族蛋白活性，使细胞周期抑制剂如p 2 7 K i p 1. p 1 3 0 R b 2等表达下调，C y c 1 i n D 1表达增加，加速细胞周期。另一方面，磷酸化Ak t作用于FOXO家族蛋白导致前凋亡蛋白B i m和F a s L表达量下降而减少凋亡发生；同时磷酸化其下游蛋白B a d及YAP,抑制p 5 3相关转录 因子P 7 3活性并使前凋亡蛋白B a x表达量减少而抑制凋亡；还通过磷酸化激活IKK和M d m 2癌蛋 白，调节NF-K B与p 5 3活性而影响细胞存活。此外，激活的P 1 3 K, A k t信号通路通过促进肿 瘤血管形成、增强细胞粘附能力、改变细胞骨架等作用参与乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌等肿瘤的侵袭和转 移 Wnt/ 3-catenin信号通路在胰腺癌发生和发展中的作用机制 Wnt/P-catenin信号通路对胰腺癌细胞增殖的作用机制 P -catenm是Wnt通路的调解中心，胞质中的B -catenin与TCF / LEF结合后进入细胞核成为转录激活剂，最 终激活Wnt靶基因，如C-Myc、细胞周期蛋白DI (CyclinDl )、环氣合酶-2 ( COX-2)、c-Jim及纤连蛋白(FN) 等。C-Myc是一种常见的原癌基因，可使细胞无限增殖获永生化功能，是调控细胞周期的主要基因，与多 种肿瘤发生发展有关。C-Myc表达的变化与细胞的增殖及分化状态有关，其表达产物在调节细胞生长、分 化或恶性转化中发挥作用。CyclinDl基因又称PARDI,是G1期细胞增殖信号的关键蛋白，是细胞周期素之一。 CyclinDl能与细胞周期蛋白激酶(CDK4)结合激活成CDK4 - CyclinDl复合物，与多种蛋白协同作用促进细胞由 G1期向s期的过渡。Schuuring等研究表明Cyclin-Dl扩增和蛋白表达在多种组织的癌变早期就己出 现，且与肿瘤的浸润生长、淋巴转移及預后差有关。COX-2能激活环磷酸腺昔(cAMP)途径诱导肿瘤血管 生成，并通过抑制机体免疫系统和改变肿瘤周围微环境而利于肿瘤的浸润转移，其代谢产物前列腺素 E2 (PGE2)能够刺激细胞增殖抑制凋亡。另外，COX-2高表达促使慢性炎症部位形成癌前微环境(PCM),其具有类 似肿瘤微环境(CM)的生物特性可以促使慢性炎症向肿瘤转变。 Wnt/P-catenin信号通路对胰腺癌细胞浸润迁移的作用机制 Wnt2是循环肿瘤细胞(CTC)的候选基因，能够促进胰腺癌细胞的迁移，在人体中胰腺癌非贴壁肿瘤 干细胞的形成与多种 Wnt基因的上调有关。对galectin-3进行转染使 B-catenin下调后，胰腺癌细胞的迁 移和侵袭能力都受到抑制。胰腺癌细胞与周围基质环境之间的相互作用中也出现 Wnt信号通路的激活。有 研究表明位于上皮组织的 E-cad与P -catenin结合减少的 胰腺癌患者往预后较差。Krebs yon den Lundgcn-6/Mucin 1 敲除后， E-cad 和 E-cad/B-catenin 复合体的表达都增加 ，但核中的 B -catenin, cyclin DI 和c-myc的表达都减少，导致胰腺癌细胞的增殖减缓、凋亡增多和侵袭能力下降。定位在细胞膜上的 P -catenin受到E-cad的控制以维持细胞与细胞的粘附。 在正常成体细胞中，胞质内的3-cateniii大部分与E-cad 及。?连环蛋白(a ?calcnin )结合形成复合体参与细胞骨架的调节， 维持同型细胞的黏附，保证上皮的完整 性，防止细胞转移，少部分游离的 8-caienin在胞