采用系统生物学方法分析乳腺癌转移中Runx2对细胞外基质重塑.pptxVIP

采用系统生物学方法分析乳腺癌转移中Runx2对细胞外基质重塑的调节机制李晓青 杜欣 杨帆 冯玉梅天津医科大学附属肿瘤医院生化及分子生物学室研究背景细胞外基质（extracellular matrix，ECM） 癌细胞迁移的屏障 癌细胞迁移的必要介质 ECM重塑是肿瘤转移的关键步骤肿瘤细胞接受细胞外信号 自身分泌或刺激间质细胞分泌基质蛋白酶降解ECM成分ECM成分的重新合成和构建乳腺癌转移过程中ECM重塑调控机制研究预测乳腺癌转移的分子标志阻断乳腺癌转移的关键靶点系统生物学高通量基因调控网络构建前期研究结果ECM重塑相关基因与成骨特异性转录因子（runt-related transcription factor 2, Runx2）呈相关性表达Runx2基因定位：6p21 蛋白功能转录因子，特异性结合序列ACCACAxA（x为任意碱基） 参与骨基质蛋白的合成与装配调节肿瘤细胞的增殖、侵袭和运动能力上游调控信号：WNT、MAPK、PI3K和BMP/SAMDs等下游转录调控基因：p21，RANKL，MMP2，MMP9，MMP13，VEGF，OP和BSP等 研究目的构建Runx2对ECM重塑生物学调控网络 分析乳腺癌转移过程中Runx2对ECM重塑的调节机制 49例乳腺原发癌和15例淋巴结转移癌的基因表达谱数据r0.5与Runx2表达相关的基因细胞定位基因功能ECM组分ECM降解酶细胞外信号分子 膜受体信号分子 Runx2调节ECM重塑候选基因 启动子区有无Runx2结合位点 无 有 Runx2上游调控候选信号分子Runx2下游转录调控候选基因 阻断上游信号通路Runx2与ECM组分启动子结合文献证实的调控关系Runx2表达量变化Runx2对ECM重塑生物学调控网络 研究方法数据来源候选基因筛选调控方向确定ChIP实验及文献验证调控网络构建研究结果Runx2调节ECM重塑候选基因（52个）ECM成分11个 ECM降解酶及抑制剂8个 细胞信号分子33个 Runx2上游调控候选信号分子（19个）——启动子区无Runx2结合位点4个基因参与WNT信号通路3个基因参与TGF/BMPs信号通路4个生长因子信号分子8个G蛋白信号分子 Runx2下游转录调控候选基因（33个）——启动子区存在Runx2结合位点11个ECM组分8个ECM降解酶及抑制剂14个信号分子 Runx2上下游调控候选基因验证PubMed数据库证实的调节关系上游调控信号分子：SFRP2、TIP-1、DKK3、FST、FSTL1、CKTSF1B1下游转录调控ECM重塑相关基因：COL10A1、ECM2、OSF-2、COL1A1、MMP13 本课题组实验证实的调节关系SB-431542阻断TGF/BMPs信号通路后，Runx2表达量下调ChIP实验证实COL11A1启动子区存在Runx2蛋白的结合模序 WNT信号通路TGF/BMPs信号通路生长因子受体G蛋白信号分子细胞膜Runx2信号分子信号分子细胞膜信号分子细胞外基质（ECM）ECM降解酶及抑制剂Runx2调控的ECM重塑生物学调控网络 讨论Runx2上游调控信号通路Wnt信号通路Wnt蛋白与Fzd受体及LRP 5/6辅助受体结合，使细胞内DSH磷酸化激活，抑制CTNNB1降解复合体解聚，CTNNB1降解受阻，在胞浆内累积，并进入细胞核与T细胞因子TCF/LEF结合，促进Runx2基因的转录 WNT2、SFRP2、TIP-1、DKK3是Wnt信号通路的调节因子TGFB/BMPs信号通路BMPs/TGF?-Smads复合物可以通过识别Runx2蛋白羧基端SMID/NMTS结构域，启动Runx2的转录活性FST、FSTL1、CKTSF1B1调节TGFB/BMPs信号通路Runx2下游转录调控的ECM重塑相关基因ECM重塑相关基因：COLs、OSF-2、ECM2、MMP13、TIMP2、MMP9和MMP13等结论WNT和TGF/BMPs是启动Runx2表达的主要信号通路Runx2通过转录调节ECM组分、ECM降解酶及其抑制剂和信号分子调节ECM重塑，促进癌细胞完成转移的生物学过程. 谢谢！9、要学生做的事，教职员躬亲共做；要学生学的知识，教职员躬亲共学；要学生守的规则，教职员躬亲共守。10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。11、一个好的教师，是一个懂得心理学和教育学的人。12、要记住，你不仅是教课的教师，也是学生的教育者，生活的导师和道德的引路人。13、He who seize the right moment, is the right man.谁把握机遇，谁就心想事成。14、谁要是自己还没有发展培养和教育好，他就不能发展培养和教育别人。15、一年之计，莫如树谷；十年之计，莫如树木；终身之计，莫如树人。16、提出一个问题往往