新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心.ppt

新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 多大剂量/暴露量在动物上产生毒性作用？ ????? 多大剂量/暴露量在动物上未产生毒性作用？ ????? 所用的动物相关模型是否能预示人体毒性？ ????? 毒性反应的表现和持续时间？ ????? 单次和多次给药的作用是否不同？ ????? 毒性反应是否可逆？ ????? 毒性靶器官或靶系统？ ????? 所表现出的毒性是否是该类化合物可预期的？ ???? 是否产生毒性代谢物？ ???? 是否对毒性产生 适应性调节？ 以上答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础 二、 申报资料的基本要求 毒理研究-共性问题 根据临床医生的需要，毒理学研究需要回答以下问题 新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 化学药品：原料、制剂 生物制品：制剂 中药：原料、制剂、浸膏 一种动物同药效试验 啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一种相关动物 相关的、表达人受体的转基因动物或同种蛋白 二、 申报资料的基本要求 毒理研究-共性问题 受试药物 试验动物 新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 急性（单次给药）毒性 二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 急毒 新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。 LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。 动物：小鼠、大鼠等 动物与分组：一般5组；每组10只 雌、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径 观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查 二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 急毒 LD50试验 新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量 动物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物20只；大动物4只 雌、雄各半。试验前动物应注意禁食 给药途径：临床给药途径 观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查 二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 急毒 最大耐受量试验 新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究 指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。 具体要求可参照最大耐受量试验。 低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg 动物数一般 ≥ 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量 如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量 二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 急毒 最大给药量试验 限量试验 新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 长期（重复给药）毒性 二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 长毒 新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（3-4倍以上）的情况下所出现的毒性反应 设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等 预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的风险 为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数 二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 长毒 长期毒性研究目的 新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 通常长毒始于主要药效、安全药理、单次给药毒性、初步药代动力学（如果已经可获得）等试验之后 了解临床适应证和用药特点对合理设置给药方案也是不可缺少的 治疗还是辅助治疗药物 根据药物特点，考虑动物的选择 有些药物侧重比较毒理学的研究，如新的剂型、改变酸根或碱基、改变给药途径等。 二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 长毒 试验方案设计- 基本原则 新药研发中药理毒理研究技术要求国家审评中心 l????动物的种类 常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊） l?? 动