三代EGFR TKI耐药机制及应对策略.pptx

三代EGFR TKI耐药机制及应对策略Resistance Mechanisms And Coping Strategy of Third-Generation EGFR TKI天津医科大学总医院肿瘤内科 邵宜概述01Overview目录02应对策略耐药机制CONTENTSTreatment StrategyResistance Mechanism03EGFR TKI概述PARTONEEGFR TKI简介一代EGFR TKI：可逆EGFR抑制剂（吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼）二代EGFR TKI：不可逆泛HER抑制剂（阿法替尼，达克替尼）一二代EGFR TKI耐药机制三代EGFR TKI：可抑制T790M（奥希替尼，阿美替尼）Wu L et al. Front Oncol. 2020;10:602762.三代TKI对T790M突变有效AURA3研究中，奥希替尼对T790M突变阳性患者疗效优于化疗中位PFS 10.4个月 vs 4.4个月（HR 0.30，P＜0.001）ORR 71% vs 31%Mok TS et al. Engl J Med. 2017; 376(7): 629-640.三代TKI成为EGFR突变患者的标准一线治疗FLAURA研究是奥希替尼对比一代TKI治疗EGFR del19/L858R突变患者的3期研究中位PFS 18.9个月 vs 10.2个月（HR 0.46，P＜0.001）中位OS 38.6个月 vs 31.8个月（HR 0.80，P=0.046）PFSOSMok TS et al. Engl J Med. 2017; 376(7): 629-640. Ramalingam SS et al. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50.三代TKI耐药机制PARTTWO三代TKI耐药机制包括EGFR依赖机制，EGFR非依赖机制，组织学类型转化奥希替尼一线和后线应用耐药机制不同一线59%耐药机制不明，后线25%耐药机制不明一线治疗7%发生EGFR依赖性耐药，二线治疗34%为EGFR依赖一线治疗的组织学类型转化/表型改变发生率更高Le X et al. ASCO 2019.三代TKI一线应用耐药机制EGFR依赖性耐药C797S/G（7%），L718Q，G724S，S768I，E709K等EGFR非依赖途径MET扩增（15%），HER2扩增（2%），IGF1R等受体扩增MAPK/PI3K信号通路的突变或扩增（如KRAS G12D，BRAF V600E，PIK3CA，HER2突变）YES1扩增，YAP过表达，AXL过表达，细胞周期基因异常组织学转化/表型改变SCLC转化，鳞癌转化，EMTLe X et al. ASCO 2019.三代TKI一线应用耐药机制Schmid S et al. Lung Cancer. 2020,147:123-129.三代TKI二线应用耐药机制EGFR依赖性耐药EGFR三次突变，C797S/G（10%~26%），G796S/R/D，L792F/H/Y……野生型EGFR等位基因扩增，Ex20insEGFR非依赖途径MET扩增，HER2扩增，FGFR扩增RAS-MAPK/ERK，PI3K/AKT信号通路的突变或扩增（如KRAS G12D，BRAF V600E，PIK3CA，HER2突变）组织学转化/表型改变SCLC转化，鳞癌转化，EMT伴或不伴T790M丢失（43%）Papadimitrakopoulou VA et al. Ann Oncol. 2018,29(suppl 8):mdy424.064.Thress KS et al. Nat Med. 2015,21(6):560-2.三代TKI二线应用耐药机制Schmid S et al. Lung Cancer. 2020,147:123-129.Schmid S et al. Lung Cancer. 2020,147:123-129.PARTTHREE三代TKI耐药应对策略根据有无症状和临床进展模式无症状，缓慢进展：继续三代TKI+严密观察无症状，寡病灶：继续三代TKI+局部治疗有症状，多病灶：改变治疗策略NCCN 2021.v3.根据耐药机制再活检/ctDNA检测C797S突变新一代EGFR TKI（EAI045，EAI001，JBJ-04-125-02），amivantamab反式，联合一代和三代顺式，布加替尼+西妥昔单抗MET扩增：奥希替尼+MET抑制剂HER2扩增：T-DM1BRAF突变/扩增：奥希替尼+达拉非尼SCLC转化：铂类为基础的化疗，紫杉醇耐药机制不明/不可成药靶点化疗单纯化疗，奥希替尼+PemC免疫治疗免疫单药疗效不佳ICI+EGFR TKI毒性增大双免疫证据有限ICI+化