第三章药物代谢动力学.pptxVIP

第三章 药物代谢动力学;药物代谢动力学 简称药动学 研究内容： 1、机体对药物的处理：药物的吸收、分布、代谢和排泄。 2、体内药物浓度随时间变化的规律性;第一节 药物的体内过程 ;一、药物的跨膜转运;离子障ion trapping：非离子型药物容易跨膜，离子型由于带电荷，不易跨膜,被限制在膜的一侧。 大多数药物是弱酸性或弱碱性，离子化程度受pKa和溶液pH的影响。（pKa：酸性药物解离常数的负对数）（见书p26)。 pH= pKa时：无论弱酸性还是弱碱性药物在溶液中都解离50%。 每个药物有固定的pKa值?? pH微小变化可以一起解离度的巨大变化。 弱酸性药物在酸性环境下解离度小，易转运。故弱酸性药物在胃内吸收。弱碱性药物在碱性环境下解离度小，易转运。故弱碱性药物在小肠内吸收。 pKa＜4或 pKa＞7.5的药物在胃肠道内都是非离子型，易吸收。强酸或强碱药物，很难吸收。 ;2、主动转运 又称上山转运 指药物从低浓度一侧转向高浓度一侧，在某些部位形成高浓度聚集。 特点：1）逆浓度转运。 2）需要消耗能量。 3）需要膜蛋白的参与，有特异性和选择性。 4）具有饱和性，有竞争抑制。如丙磺舒和青霉素竞争肾小管上皮细胞膜上的载体，从而抑制青霉素的排泄。 3、其他转运方式 易化扩散、出胞入胞、膜孔滤过等;二、药物的体内过程;2、注射给药 静脉注射：没有吸收过程。 肌内注射和皮内注射：经毛细血管壁吸收，快。 加入缩血管药，可延长药物的吸收时间和作用。 动脉注射：让药物在该动脉分布部位发挥局部疗效，减少全身反应。 3、吸入给药 肺泡表面积大，肺血流量大，吸收迅速。 用于全身给药或鼻咽部局部治疗。 4、经皮给药 通过皮肤吸收。如有机磷。 促皮吸收剂与药物制成贴皮剂。如硝酸甘油—缓释贴皮剂。 ;（二）分布 从体循环到组织器官的过程。 与血浆蛋白的结合： 酸性药物和清蛋白结合，碱性药物与a1酸性糖蛋白结合，少数和球蛋白结合。 结合是可逆的。结合后药理活性暂时消失，不能通过毛细血管，储存在血液中。 结合的特异性低。可发生竞争抑制现象。被置换后，游离型浓度增高，同时药物消除也加速。 如磺胺药和胆红素竞争血浆蛋白，故新生儿用磺胺药引起核黄疸。 血浆蛋白减少时，结合减少，游离型药物浓度增加，易中毒。;药物的动态平衡： 药物从静脉—心脏—动脉，向血流量大的器官输送，再向血流量小的器官转移，最后个组织器官分布达到平衡。但是各组织器官药物并不均等。因为药物和组织蛋白的亲和力不同。有的药物可以在脂肪、骨质甚至毛发指甲中储存。 药物的再分布： 药物先向血流量大的器官输送，再向血流量小的器官转移。 如脂溶性的硫喷妥钠，先向脑组织分布，发挥麻醉效应，然后向脂肪组织转移，脑内浓度下降，麻醉效应消失。 ;药物pKa和体液pH影响药物分布： 细胞内pH约为7，细胞外pH约为7.4。弱碱性药在细胞外为非解离型，容易进入细胞。而弱酸性药再细胞为解离型，不容易进入细胞。 如： 弱酸性苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液，使脑细胞中的药物向血液中转运，从尿液中排出。 血脑屏障： 是血液-脑组织、血液-脑脊液、脑脊液-脑组织三种屏障的总称。 脑组织是血流量最大的器官，但是毛细血管内皮间是紧密连接，基底膜外有一层星状细胞包围，药物很难穿透，故脑组织药物浓度很低。 只有脂溶性的、小分子、可以透过血脑屏障。有炎症时，通透性增加。;胎盘屏障： 胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障。 通透性与一般毛细血管无显著差别，一般药物均能通过。 屏障作用弱，妊娠期禁用影响胎儿生长发育的药。;（三）生物转化 在体内酶的作用下，药物的化学结构发生改变。又叫药物的代谢。是药物消除的第一步。 灭活：大多数药物代谢后药理活性减弱或消失。 少部分药物代谢后仍有活性，或代谢后才有活性。 有的药物代谢后，甚至产生有毒产物。 代谢的主要部位：肝脏。 代谢的两类反应： Ⅰ相反应：包括氧化、还原、水解。在某些酶主要是肝药酶的作用下，药物引入或去除某些功能基团，如羧基、羟基、氨基、巯基等，而成为极性增高的代谢产物。 Ⅱ相反应：为结合反应，在某些酶的作用下，代谢产物分子 极性基团与体内的化学物质如葡萄糖醛酸、甘氨酸等结合，生成极性高、水溶性强的代谢产物。;代谢酶： 1、特异性酶 催化作用选择性高、活性很强的酶。如胆碱酯酶。 2、非特异性酶 肝细胞微粒体混合功能氧化酶系统，又称肝药酶。由许多结构和功能相似的细胞色素P450同工酶组成。是生物转化的主要酶系。同工酶有70多种，主要参与Ⅰ相反应。 特点：1）选择性低，催化多种药物 2）个体差异大，酶活性的个体差异可达1万倍。 3）酶活性易改变,