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I期临床试验 目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。1．? 人体耐受性试验2．? 药代动力学试验 在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。?II期临床试验 目的：确定药物疗效适应症和副作用， 对该药安全有效性作出初步评价。1.II期临床试验应符合‘四性’原则： 代表性 试验抽样应符合总体规律。 重复性 研究结果经得起重复检查。 随机性 分组应符合随机分配原则。 合理性 试验设计要合理。2. 药效评定标准一般采用四级标准：痊愈、显效、好转。无效。以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。3. 不良反应评价 A型： 由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。 B型： 特异性反应。 III期临床试验 II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。 IV期临床试验 即上市后临床试验，又称上市后监测。目的：进一步考察新药的安全有效性。包括一下内容：1． 扩大临床试验2． 特殊对象临床试验3． 补充临床试验对新药认识的阶段性 一般经过4个阶段：怀疑－推崇－低谷－合理应用。 第2章 血浆药物浓度及监测的临床意义血浆药物浓度与药效 一、血药浓度与药效相关性 药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效： 剂量----------血药浓度----------药效 个体差异 个体内差异 剂型及给药途径 疾病状况 疾病情况 药物相互作用 药物相互作用1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。 2 异烟肼 血药浓度与药效、外周神经病变 异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依赖于体内血药浓度的持续时间。 因此，慢乙酰化者发病率高。异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。 乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作4 氯霉素 血药浓度与毒性二、血药浓度与药效的无相关性 击中就发动药物 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。如：单胺氧化酶抑制剂；利血平；抗肿瘤药 等血药浓度监测 一、靶效应、靶浓度靶效应――临床药物治疗的终点药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。靶浓度――药物治疗的中间性终点靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。二、靶浓度的测定 适用于下列情况：1. 找不到一个靶效应作为治疗指标；2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；3. 药物的治疗指数很小；4. 新药的临床试验三、血药浓度监测的局限性 1． 血药浓度监测局限性的原因： ⑴ 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物； ⑵ 血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致； ⑶ 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药 物； ⑷ 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可 明显影响药效； ⑸ 同一剂量服用后，药效却不同。 1． 游离血药浓度的测定测定血浆游离药物，可用下列方法： 平衡渗透法 超离心法 超滤法 凝胶滤过法 药物与蛋白结合取决于： ⑴ 药物与蛋白质的亲和力 ⑵ 药物浓度 ⑶ 蛋白质浓度 ⑷ 结合部位上是否有其它物质存在。 1． 唾液中药物浓度的测定与血浆血药浓度监测相比，其特点： ⑴ 取样方便 ⑵ 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为 游离药物浓度 ⑶ 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。四、血药浓度测定的适应范围 1． 为新药建立合理的治疗方案2． 预防性治疗药物的血药浓度监测3． 治疗指数小的药物的血药浓度监测4． 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起 的症状极易混淆5． 药物口服吸收不规则6． 疑有耐药性发生治疗药物监测（TDM）一、TDM的目的和意义 给药方案个体化二、在什么情况下，那些药物需要TDM1. 写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物2. 药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物3. 在某些病理状态下4. 合并用药时，药物之间的相互作用5. 需要长期服用的药物6. 中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物三、TDM的方法HPLC荧光法放射免疫法荧光偏振免疫法四、TDM的注意事项1． 测试技术和方法必须具有高灵敏性2． 血