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金属抗癌药物应用和发展 金属抗癌药物应用和发展 PAGE / NUMPAGES 金属抗癌药物应用和发展 金属抗癌药物的应用与发展 纲要：癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手， 而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用， 并且显示出了优秀的发展远景。本文对目前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究情况作一综述，并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计谋略。 重点词：金属抗癌药物 铂类药物 非铂类药物 设计谋略 生物无机化学的研究与医药学的关系十分亲密。 研究发现，很多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物拥有潜伏抗癌活性， 并且不同配合物对不同形式的癌症的作用拥有必定的选择性。 所以，经过对其作用机理和构效关系的研究，设计合成高效、 低毒的金属抗癌药物， 可为临床上化疗法治疗癌症开拓一条新的门路。 金属药物有很多其余药物没法比较的独到性质， 以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。 铂类抗癌药物的应用研究 自美国密执安州立大学教授 B Rosenberg和 V Camp 发现顺铂拥有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究获得了快速的发展。 顺铂和卡铂已成为癌症化疗不行缺乏的药物。 1995 年 WHO 对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评论（疗效、市场等）位居榜前，列第二位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占有化疗方案的 70-80%。 1.1 第一代铂族抗癌药物——顺铂（ Cisplatin） 顺铂（Cisplatin）是顺式—二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，分子式是 cis—Pt[（ NH 3） C12] ，相对分子质量为 300。其构造式为： 顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已宽泛使用。它在 l9 世纪末就被合 成出来， 60 年月 Rosenberg和 Van Camp 发现它拥有抗癌活性，于 1978 年第一 在美国同意临床使用， 并快速成为治疗癌症的佼佼者 （此刻临床采纳的联合化疗 方案中， 70—80％以顺铂为主或有顺铂参加配位，是治疗癌症的首选药物之一） [1] 。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴瘤子等等。 顺铂是第一个无机抗癌药物， 它不只对癌症的治疗带来了一次革命，并且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。 但初期因为顺铂拥有肾毒性、 胃肠道反响、 水溶性差、 耳毒性以及交错抗药等缺点，使其应用遇到限制。直到 1976 年经过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及经过服用 5—HT ，受体拮抗剂 ondansetron来减少恶心呕吐的症状，才使顺铂应用渐渐广浮起来。 各国研究人员先后合成 2000 多种铂类配合物并进行挑选，研究发现：当配体被较大的有机基团取代时， 顺式和反式铂的配合物都拥有抗肿瘤活性。 也就是在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。 1.2 第二代铂族抗癌药物——卡铂（ Carboplatin）和奈达铂（ Nedaplatin） 卡铂是 1， 1—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝企业、英国癌症研究所以及 Johnson Matthey 企业合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是 Pt（ NH 3）2CBDCA 。其构造式为： 卡铂与紫杉酵联用在治疗后期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价 值。卡铂拥有：（1）化学稳固性好，溶解度比顺铂高 16 倍；（ 2）毒副作用低于 [4] 。其构造式为： 顺铂，主要毒副作用是骨髓克制， 经过自己骨髓移植和采纳克隆刺激因子可防备 对骨髓的毒副作用；（ 3）作用体制与顺铂同样；（4）与非铂类抗癌药物无交错耐药性，能够与多种抗癌药物联合使用 [2] 。 奈达铂 (Nedaplatin)[顺式 -乙醇酸 -二氨合铂 (Ⅱ )] ，是本盐野义制药企业开发的 又一个第二代铂类抗肿瘤药物， 1995 年在日本初次获准上市，用于治疗头颈部 肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等。其毒性谱与顺铂 不同，剂量限制性毒性为骨髓克制所致的血小板减少，骨髓克制的发生率为 80％，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反响有所降低 [3] 。 新式铂类抗癌药物的研究和应用 2.1 乐铂（ Lobaplatin） 乐铂（ Lobaplatin）全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂（Ⅱ） ，其构造式为： 乐铂是由德国爱斯达制药有限企业开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物。研究表示，该药的抗肿瘤成效与顺铂、卡铂的作用相当或许更好，毒性作用 与卡铂同样，且与顺铂无交错耐药。目前，正在进行乐铂加 5—氟尿嘧啶联合治 疗食道癌的临床实验，估计不久乐铂将获准上市 [4] 。 2.2 奥沙利铂（ Oxaliplatin ）