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PAGE 2 纳米药物非临床安全性研究技术指导原则（试行） （征求意见稿） 药品审评中心 二〇二一年三月 目 录 TOC \o 1-3 \h \z \u 一、概述 3 二、基本原则 4 三、基本内容 4 （一）试验系统的选择 4 （二）受试物 5 （三）试验设计的基本考虑 6 3.1 给药剂量 6 3.2 对照组设置 7 3.3 检测时间和频率 7 3.4 结果分析和风险评估 7 （四）重点关注内容 8 4.1 免疫原性和免疫毒性 8 4.2 神经系统毒性 9 4.3 遗传毒性 10 4.4 致癌性 11 4.5 生殖毒性 11 4.6 制剂安全性 11 4.7 毒代动力学 12 （五）不同给药途径的特殊关注点 13 四、不同申报类型的要求 14 五、参考文献 15 纳米药物非临床安全性研究技术指导原则（试行） （征求意见稿） 一、概述 本指导原则所述纳米药物系指利用纳米制备技术将原料药等制成的具有纳米尺度的颗粒，或以适当载体材料与原料药结合形成的具有纳米尺度的颗粒等，及其最终制成的药物制剂。纳米药物通常分为三类：药物纳米粒、载体类纳米药物和其它类纳米药物。纳米药物的范围、特点及分类信息参见《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》。 纳米药物由于其特殊的纳米尺度效应和纳米结构效应等理化特性，具有较为特殊的生物学特性。在体内可能通过被动靶向、主动靶向、物理靶向、化学靶向等方式高选择性分布于特定的器官、组织、细胞、细胞内结构，改变原形药物的药代动力学特征如体内组织分布，并进而影响其安全性和有效性。同样由于纳米药物的特殊性，适用于普通药物非临床前安全性评价策略并不一定完全适合于纳米药物，除了常规毒理学评价外，还有许多特别关注之处。通过获得较为全面的非临床安全性研究数据，充分考虑和全面评估纳米药物的潜在风险，从而为其临床试验设计和临床合理用药提供信息。 本指导原则适用于药物纳米粒、载体类纳米药物，不适用于其它类纳米药物，包括抗体药物偶联物、大分子修饰的蛋白质药物、融合蛋白、病毒样颗粒等。 本指导原则的起草基于当前的科学认知，随着科学研究的进展，相关内容将进行修订完善。 二、基本原则 我国国家药品监督管理局以及ICH现行的药物非临床安全性评价指导原则的一般原则适用于纳米药物，同时应基于纳米药物的特性，开展针对性的研究。由于纳米药物情况复杂，本指导原则不可能涵盖各种纳米药物非临床安全性试验的全部内容，其安全性研究应遵循“具体问题具体分析”的原则。试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。 创新纳米药物应进行全面系统的非临床安全性评价研究。应基于纳米药物结构及其功能的表征信息，结合其物理化学性质，对其非临床安全性进行研究。 三、基本内容 （一）试验系统的选择 在纳米药物非临床安全性研究时，为获得科学有效的试验数据，应选择最适合的试验系统。选择试验系统时，在充分调研受试物的药效学、药代动力学研究等相关文献资料的基础上，还至少应考虑以下因素：试验系统对纳米药物的药效学反应差异，如敏感性、特异性和重现性；实验动物的种属、品系、性别和年龄等因素。如果选择特殊的试验系统，应说明原因和合理性。 由于纳米药物具有特殊的理化性质，一般情况下，可根据纳米药物的特点先开展体外试验进行早期筛选和安全性风险预评估，如细胞摄取及相互作用、补体激活情况等研究。 在进行动物体内试验时，若已知特定动物种属对某些纳米药物的毒性更为敏感，应考虑将其用于试验。 随着纳米药物的不断发展，替代的毒性测试方法可能有助于研究纳米药物与生物系统的相互作用。快速发展的成像技术以及不同的毒理基因组学技术（如基因组学、蛋白质组学和代谢组学等）可考虑作为毒性评价的补充研究。 （二）受试物 受试物应能够充分代表临床试验拟用样品。应提供生产过程、关键质量特征、制剂等方面的信息，如稳定性（药物和载体的化学稳定性、物理稳定性）、分散剂/分散方法、纳米特性（粒径、粒径分布、比表面积、表面电荷、表面配体等）、表面性质（包衣及厚度、配体及密度等）、载药量、浓度、溶解性、从载体的释放/纳米药物的聚集状态及变化过程、表征的方法和检测标准等。 由于在储存和运输等不同条件下纳米药物活性形式的稳定性以及纳米药物的功能性、完整性、粒径范围、载体材料的稳定性及可能降解产物等可能发生变化，试验前应考虑在不同的时间间隔内使用合适的技术方法对纳米药物的纳米特性（粒径分布、表面性质、药物载量等）和分散稳定性（在介质中溶解、均匀分散或团聚/聚集）进行测定和量化。 纳米药物可能产生团聚或者存在稀释后包裹药物释放改变等可能性。若纳米药物需稀释和/或配制后给药，应关注纳米药物配制后在不同