《治疗动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》.pdfVIP

2021 7 一、适用范围 1 二、概述 1 三、临床开发的整体考虑 2 （一）临床药理学研究 3 （二）探索性临床试验 4 （三）确证性临床试验 5 四、临床试验设计的关键要素 5 （一）研究人群 5 （二）背景治疗 6 （三）对照的选择 6 （四）剂量选择 6 （五）研究周期 6 （六）有效性评价 7 （七）安全性评价 10 主要参考文献 11 一、适用范围 本指导原则旨在为治疗动脉性肺动脉高压 （Pulmonary arterial hypertension, PAH ）药物的临床试验提供技术建议， 适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发。本指导原则 也适用于慢性血栓栓塞性肺高血压（Chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH ）。 本指导原则主要讨论临床试验设计的重点关注内容。在 应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协 调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ，ICH ）和其 他国内外已发布的相关技术指导原则。 本指导原则仅代表当前建议，将基于科学研究进展进一 步更新。 二、概述 正常成年人静息状态下肺动脉平均压 （Mean pulmonary artery pressure, mPAP ）上限不超过20 mmHg。 肺动脉高压（Pulmonary hypertension ，PH ）是指由多种 异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能 改变，引起肺血管阻力（Pulmonary vascular resistance，PVR ） 和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右 心衰竭甚至死亡。其定义为：海平面、静息状态下，经右心 1 导管检查测定的mPAP ≥25 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa ）。 肺动脉高压在临床上分为5大类 （参见《中国肺动脉高 压诊断与治疗指南（2021版）》）。动脉性肺动脉高压（PAH ） 是其中的第一大类，是指肺动脉（主要是肺小动脉）病变所 引起的肺血管阻力和肺动脉压力升高，而肺小动脉楔压 （Pulmonary artery wedge pressure, PAWP ）正常，其血流动 力学定义为mPAP ≥25 mmHg ，PAWP ≤15 mmHg 和PVR3 WU （1 WU=80 dyn ·s ·cm-5 ）。 欧洲流行病学研究显示，PAH发病率和患病率分别为 5~10/百万人年和15~60/百万。PAH 中以先天性心脏病相关 PAH 、遗传性PAH 、药物和毒物相关PAH 常见，疾病相关因 素PAH 中则以结缔组织病相关PAH最为常见。特发性肺动 脉高压（IPAH ）目前病因不明，国外注册登记研究报道IPAH 最低患病率约为5.9/百万，属于罕见病。我国缺乏PAH 的流 行病学数据。 目前有多种针对PAH 的靶向治疗药物，包括：内皮素受 体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激 动剂、前列环素类似物及前列环素受体激动剂。在急性血管 反应试验阳性的PAH 患者可使用钙通道阻滞剂治疗。已知 PAH 的发病机制涉及多个通路，提示可能需要不同作用机制 的药物联合治疗。 三、临床开发的整体考虑 2 （一）临床药理学研究 1.药效学研究 药效学研究应着重阐明药物作用机制和剂量-效应关系。 建议采用血流动力学参数（如PVR 、mPAP 等）、血清生物 标记物等作为药效学评价指标，在PAH患者中进行药效学研 究。新型作用机制的药物应开展相关研究，探索特异性药效 学指标。如药物在体内代谢程度较高，还应阐明代谢产物对 药物疗效或安全性的可能影响。药效学研究可以与剂量探索 研究结合起