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〔二〕分配系数KW/O 测定方法:萃取法 溶剂选择:辛醇/水、氯仿/水 计算公式: 测定方法或溶剂不同,P值差异很大。 测定用途: 可测得药物在水和混合溶剂中的溶解度; 预测同系列药物的体内吸收; 有助于药物从样品中特别是生物样品中的提取; 在分配色谱法中有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相。 〔三〕熔点与多晶型 多晶型:药物结晶内部结构具有不同的晶型。 晶癖:结晶的外部形态,又称晶态/结晶习性。 第十五章 药物制剂的设计 学习要求 1. 掌握药物制剂设计的目的与主要内容;给药途径和剂型确实定依据,制剂设计的根本原那么,制剂评价的主要内容;制剂设计处方前研究的意义和主要任务,药物主要理化性质的测定方法及其对制剂设计的意义;申报新制剂的主要内容。 学习要求 2. 熟悉制剂的剂型与药物吸收的关系;进行处方设计前工作常用的文献检索工具;药物稳定性与剂型设计的关系,固体、液体制剂的配伍研究;药品注册的含义与药品注册申请的内容。 3. 了解药物制剂处方优化设计的过程与方法;新药的分类与申请新药需上报的工程。 第一节 概述 药物制剂设计的重要性及意义: 新药研发的起点 贯穿制剂研发的整个过程 决定药品平安性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。 制剂设计的主要内容: 处方前研究 临床前研究 治疗需求 辅料与附加剂 相关指标的考察 处方与工艺优化 药物 实验设计 文献 实验 药物理化性质 终制剂 给药途径 剂型 第二节 制剂设计的根底 一、给药途径和剂型确实定 〔一〕临床用药目的及给药途径和剂型确实定 临床用药目的 给药途径 剂型 1. 口服给药 胃肠道吸收、全身治疗的给药方式 最易为患者接受、最常用的给药途径 虽方便平安,但胃肠道生理因素的影响常使疗效波动较大 口服剂型设计的一般要求: (1) 在胃肠道内具良好的崩解、分散、溶出及吸收性能。 (2) 防止胃肠道的刺激作用。 (3) 克服首过效应。 (4) 具有良好的外部特征。 (5) 适于特殊用药人群。 Orally disintegrating tablet 2. 注射给药 具多种注射给药途径 快速起效 急救、快速给药或无法采用其它方式给药的情况 2. 注射给药 缺点: 顺应性差 需医护人员帮助 血药浓度快速达顶峰,可能超过治疗窗范围。 Higher than other routes 2. 注射给药 设计本卷须知: 根据药物性质与临床要求选择不同类型注射剂。 严格到达注射剂质量要求。 Solution Emulsion Suspension Powder 3. 皮肤或粘膜部位给药 设计要求: 制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性。 无明显刺激性 不影响皮肤附属器官的正常生理功能。 腔道等粘膜给药一般要求容量小、剂量小、刺激性小。 可起局部或全身治疗作用。 毛囊 皮脂腺 汗腺 直肠 尿道 阴道 〔二〕药物理化性质及给药途径和剂型确实定 药物理化性质是药物制剂设计中的根本要素之一。 溶解度 稳定性 进行剂型设计时,必须将稳定性作为考察的主要内容之一。 平安性(safety) 有效性(effectiveness) 可控性(controllability) 稳定性(stability) 顺应性(compliance) 可控性、稳定性→平安性、有效性 二、制剂设计的根本原那么 药物的吸收程度与速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。 生物利用度 三、制剂的剂型与药物吸收 1. 固体制剂与药物吸收 崩解、分散、溶出→吸收 吸收限速/溶出释放限速 影响溶出释放的因素: 药物理化性质 同一药物不同剂型(速释技术制得的高效制剂) 处方中辅料、附加剂及某些技术参数 2. 液体制剂与吸收 一般说来,液体制剂的吸收/生物利用度优于固体制剂。 液体制剂的类型不同、辅料/附加剂的应用使其吸收性能不同。 WHY? 3. 皮肤、粘膜给药与吸收 细胞类脂膜及皮肤上致密的角质层强疏水结构 影响吸收的因素: KW/O 分子量(≤1000) 促进吸收的方法 生物膜的生理状态 四、制剂的评价与生物利用度 毒理学评价 药效学评价 药物动力学与生物利用度 第三节 药物制剂处方设计前工作 开发新药的主要内容: 药理活性筛选 →初步毒理学及分析方法研究 →处方前工作 →处方与制备工艺研究 →报临床批件 →临床研究 →报生产批件 一、任务和要求 处方前工作的主要任务: 获取新药的相关理化参数 测定其动力学特征 测定与处方有关的物理性质 测定新药物与普通辅料间的相互作用。 一、任务和要求 对处方前工作的要求: 信息尽可能多、准确且及时 一、任务和要求 检索引擎:通用、医学(MWS) 光盘检索: IPA、Drugs Pharmacology、Medline 中国生物医学文献、
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