癌基因与癌徐晋麟分子生物学.pptxVIP

癌基因与癌徐晋麟分子生物学第一节 肿瘤细胞的特点 癌症 多细胞器官性的疾病，这些器官的细胞生长异常，失去调节，并常伴有异常分化，形成瘤。在高等脊椎动物中及植物中都有发现。癌细胞与正常细胞相比呈现以下特征: 1） 无限繁殖 2） 接触抑制现象丧失 3） 癌细胞间粘着性减弱 4） 易被凝集素凝集 5） 粘壁性下降 6） 细胞骨架结构紊乱 7） 产生新的膜抗原 8） 对生长因子需要量降低 (1)无限生长（Immortalization），此和生长控制发生改变有关。(2)转化（transformation），失去了生长的正常抑制，例如不受生长因子的支配。(3)转移（metastasis）2 . 癌症的发生原因外因：物理致癌因子（ 高能辐射） 化学致癌因子（ 环状化合物，亚硝酸等） 生物致癌因子（肿瘤病毒,黄曲霉素）内因： 蛋白质功能水平上的病毒活性， 重要的生长调节基因的突变，如激素 控制细胞生长的机制被破坏。 癌症发生的基本模式是一个多阶段的过程，它需要许多步骤，每一个步骤都是对前一步致癌作用的加强，在肿瘤细胞中，那些疯狂增殖的细胞被选择下来，这就促进了肿瘤的进程。在分子水平上，很多事件会对这一过程产生作用。 基因组中两种主要的改变是体细胞突变的积累以及遗传不稳定的发展。但它们对癌症形成所起的作用和相对重要性尚有争论。 目前认为癌症发生由两大特征所决定：第一，突变频率的增加有利于产生改变生长特性的细胞；第二，能够选择出快速增长的细胞进过多重突变和选择的循环，癌症就会不断发展。体外细胞培养 原代培养细胞（血清依赖,接触 抑制 ,有限寿命） 癌细胞极限(大部分细胞死亡，少数存活) 确立细胞系(永生化)生长转化过程转化(失去血清依 赖、接触抑制；形态改变、聚集，长成病灶) 转移癌细胞转移到别的组织，产生新的克隆确立细胞系:（1）贴壁依赖性（Anchorage dependence）细 胞附着在固体基质或薄膜的表面。（2）血清（或生长因子）依赖性（serum or growth factor dependence）：（3）密度制约抑制 （Density-dependent inhibition）： (4） 细胞骨架的形成 （cytoskeletal organization）。细胞是扁平 的，而且沿着附着基质的表面延伸。正常细胞与癌细胞比较 第二节 癌基因和抗癌基因癌基因（oncogene）转化基因（transforming gene）细胞癌基因（cellular oncogene,c-onc），未活化的c-onc称为原癌基因（proto- oncogene）病毒基因组中癌基因的同源序列称为病毒癌基因（virus oncogene,v-onc）。一.癌基因癌基因是有潜在的促发肿瘤 发生活性的基因，最早在肿 瘤病毒中发现。到目前为止， 发现的癌基因己有100多个。1911年P.Rous发现了Rous肉瘤病毒,（Rous sarcoma virus）。 1969年美国的Huebner,R.I.和Todaro,G.I提出了癌基因假说。 癌基因假说该学说主张，细胞癌变是由于病毒基因组中的癌基因引起的。癌基因是病毒基因组的一部分，如果癌基因受到阻遏，则细胞可以保持正常状态，一旦这种阻遏被打破，细胞就会发生恶性转化。致癌因子，如化学物质，辐射等能激活这些潜在的内源病毒，Huebner和Todaro认为细胞内的癌基因是病毒基因组的遗迹。1970年，Temin对癌基因的由来提出相反的看法，认为癌基因可由正常细胞的基因（原癌基因）通过体细胞遗传和突变产生的。1970年H.Temi和Dulbecco发现致癌的RNA病毒中存反转录酶，提出了原病毒假设，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。1975年获诺奖。1981年H.Evarmus和J.M.Bishop发现鸟类肉瘤病毒中含有致癌基因。被命名为病毒癌基因(Virus oncogene V-onc)。1989年获诺奖。80年代初通过很多实验证实了癌基因的存在。生长因子 分泌蛋白癌基因的类型生长因子受体 各种受体激酶，受体G-蛋白/ 信号传导 GTP结合蛋白胞内Tyr激酶 膜结合蛋白，胞液蛋白Ser/Thr激酶 胞液蛋白信号分子 调节物 转录因子 Leu拉链蛋白，转录因子，甲状腺激素受体 DNA肿瘤病毒转化病毒多为ssDNA病毒，癌基因是编码病毒本身所需的蛋白，如:SV40的T抗原; 人乳头瘤病毒 (human papillomavirus ，HPV)的E6E7; 腺病毒的E1A，E1B转化病毒带有癌基因其产物可使肿瘤抑制物失活。即减弱抗癌基因的功能一些DNA病毒感染宿主细胞后不发生裂解， 而是潜伏在细胞中，并整合到宿主基因组中