恶性肿瘤的分子靶向治疗幻灯片.pptVIP

Erlotinib(OSI-774,Tarceva) 口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂 NCIC BR.21临床试验 一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示 Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位生存期（6.7个月）比安慰剂组（4.7个月）明显延长，并能显著改善症状，治疗组的客观应答率为9%，而安慰剂组只有1%。 基于这个试验结果，美国FDA于2004年11月批准Erlotinib用于化疗失败的晚期NSCLC患者。 Erlotinib (OSI-774,Tarceva) 单药使用Erlotinib 150mg/d治疗铂类化疗失败的EGFR表达阳性的57例NSCLC患者，客观有效率12.3%，中位生存期8.4个月，1年生存率40%。 两项Erlotinib与化疗药联合的Ⅲ期临床试验，分别是与卡铂+紫杉醇合用（TALENT)和与顺铂+健择合用（TRIBUTE),结果均显示， Erlotinib与化疗合用并没有延长生存期。 主要毒副反应是皮疹和腹泻，推荐剂量是150mg/d。 2、EGFR家族单克隆抗体 Cetuximab(IMC-C225,Erbitux) EGFR的IgG1单克隆抗体 直接对细胞外EGFR配体，抑制肿瘤生长 耐受性好，最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐 建议d1的负荷量是400mg/m2,之后的每周维持量是250mg/m2. Transtumab(Herceptin,赫赛汀） 人源化的抗HER2/neu单克隆抗体 与肿瘤细胞的HER2/neu高度特异性结合，阻断细胞内生长信号的传导，抑制肿瘤细胞生长，并诱导体内NT细胞核巨噬细胞攻击肿瘤细胞。 Transtumab(Herceptin,赫赛汀） 两项大型随机Ⅱ期临床试验，比较用与不用Herceptin联合化疗治疗Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu阳性的NSCLC患者差异 结果两个试验结论相似，Herceptin不加重化疗的毒副反应，但也没有提高化疗的疗效，但试验中， HER2/neu3+的患者对Herceptin反应较好。 提示Herceptin可能对NSCLC中这一少见的类型效果更好， Herceptin对晚期NSCLC患者的作用还需要进一步Ⅲ期试验证实。 抗血管生成药物 血管生成对大多数实体瘤的生长扩张时至关重要的，一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成，抑制血管生成时控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。 抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物，可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移。 肿瘤血管生成理论 1971年，Dr.Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移。基于肿瘤血管生成机理，抑制肿瘤血管生成的策略包括： （1）利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖迁移，抑制细胞外基质形成，诱导血管内皮细胞凋亡。 （2）利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递。 利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进抑制表达。 肿瘤新生血管形成 4. 血管新生 1. 促血管生成因子 3. 内皮细胞增生迁移 2. 对细胞外基质产生 蛋白降解作用 毛细血管出芽 新生血管生成参与肿瘤形成、生长、转移的全程 Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25 新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色 恶变前期 恶性肿瘤 肿瘤生长 血管侵袭 微转移处于 休眠状态 明显的转移 (肿瘤无血管) (血管新生开始) (肿瘤形成血管) (肿瘤细胞进入血管内) (远道种植) (再次形成新生血管) 肿瘤新生血管特点 肿瘤血管由异常的血管成份构成。 窦状血管、巨大毛细血管, 排列紊乱，异常的动静脉吻合等,无效循环增加。 肿瘤血管缺乏完整血管的周边细胞。 新生血管对肿瘤的作用 肿瘤周围的新生血管网为其供给营养，松散的瘤细胞也不断地脱落、通过血管和淋巴管转移到远方。 国内、外多个研究报告证实，远方转移危险与肿瘤组织中的微血管密度（MVD）有明显正相关性、与生存时间有明显负相关性。 3 疗效评价 生活质量：大部分分子靶向药物的单药有效率(使用既往的评价标准如WHO评价标准或RECIST评价标准)基本都在10％左右。分子靶向药物单药应用于二线、三线治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存期的优势，更重要的是QOL优于细胞毒药物。 稳定率：稳定率(CR+PR+SD)。 功能学评价：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤体积的缩小，PET．CT最常用测定方法为标准摄取值(SUV)法，许多研究证实，SUV值的变化与治疗临床反应显著相关，即治疗后SUV值下降表示I隘床有效 。功能磁共振成像是