药物化学抗肿瘤药（教学课件）.pptVIP

第七章 抗肿瘤药 (Antineoplastic Agents) 肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。 临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类 肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原体）因素 肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗（化疗） 抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。 概述 抗肿瘤药物的分类： 按作用原理（作用靶的）分： 1、以DNA为作用靶的的药物 直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂 干扰DNA和核酸合成的药物 如抗代谢物 2、以有丝分裂过程为作用靶的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分 按化学结构或来源分： 生物烷化剂 抗代谢物 天然抗肿瘤药物 金属络合物 第一节 生物烷化剂 （Bioalkylating agents） 发展 烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 。 该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。 生物烷化剂具有或潜在具有活泼的带正电荷的翁离子或碳正离子中间体，它们有强的亲电性，极易和靶细胞中的重要基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使细胞发生变异，导致死亡。 由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，所以又称细胞毒类药物，选择性不高。 该类药物是细胞周期非特异性药物 生物烷化剂包括： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类 一、氮芥类 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥 X、Y分别代表细胞成分的亲核中心 1、脂肪氮芥 特点 由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效 抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定 盐酸氮芥 盐酸氧氮芥 2、芳香氮芥 苯氮芥 X、Y分别代表细胞成分的亲核中心 芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上的取代基有关 芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关 n=3 3、氨基酸氮芥 由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸类氮芥 N-甲酰溶肉瘤素 1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的 2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤素低 4、杂环氮芥 嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体 乌拉莫司汀 多潘 氟多潘 6 嘧啶苯芥 胸嘧啶芥 胸腺嘧啶 运用潜效化设计化合物 环状的双-（ β -氯乙基）磷酰胺脂类药物 潜效化：是指将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。是前药的同义词。 环磷酰胺 异环磷酰胺 氯环磷酰胺 酶转化 酶 正常组织 酶 正常组织 肿瘤组织 环磷酰胺的作用方式 无毒代谢物 无毒代谢物 细胞毒活性 思考： 与环磷酰胺相比，以下2个化合物的活性如何？ 5、甾类氮芥 甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。 磷雌醇芥 泼尼莫司汀 二、乙撑亚胺类 氮芥类由于转变为乙撑亚胺发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。 三乙撑亚胺 六甲嘧胺 替哌（主要用于治疗白血病） 噻替哌（认为是治疗实体肿瘤的首选药物，如膀胱癌） 亚胺醌 三亚胺醌 卡波醌 苯醌类化合物 该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响，N上的电子云密度降低所致。 在体内转化为氢醌后产生活性 丝裂霉素C See P.228 三、磺酸酯类及多元 醇衍生物 白消安 甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA的重要组分产生交联，起细胞毒作用 作用机制 可以视为乙撑亚胺的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇化合物通过环合可以起相似作用 二溴甘露醇 二溴卫茅醇 双脱水卫茅醇 （代谢产物，强3倍） 四、亚硝基脲类 甲基亚硝脲 （性质不稳定，仅苏联临 床使用，疗效一般） 卡莫司汀 洛莫司汀 甲环亚硝脲 嘧啶亚硝脲 雷莫司汀（毒性较小） 这些药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑屏障，故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物 链托佐星（