基于微生物控制的纯水制备与分配.docx

基于微生物控制的纯水制备与分配 摘要：介绍了制药纯水制备和分配的典型工艺流程。针对制药行业的特点和要求，提出一些工艺优化措施，为实现更好的微生物控制、提高系统的整体回收率和优化纯水分配控制提供思路和参考。 制药纯水是制药生产过程中的重要资源，常被用于灭菌清洗、生产原料、分离纯化等环节。制药纯水是将原水通过一系列的分离纯化工艺制备而得。生产出来的纯水必须符合一定的水质质量标准才能被称为制药纯水，例如电导率、TOC(total organic carbon，总有机碳）、微生物限度等。《中国药典》《美国药典》和《欧洲药典》等国家行业规范和一些企业的质量标准都对制药纯水的水质有详细的要求和说明本文首先系统性地介绍制药纯水的制备和分配的基本工艺流程和功能，然后，针对制药行业的特点和要求，对微生物控制、系统回收率的提高，以及纯水分配控制环节提出一些工艺优化措施。1 项目背景本文涉及的工程项目为某跨国顶级制药公司新增液体生产线。纯化水是液体口服药剂的直接生产原料，因此其制备和分配系统具有用水量大和水质（包含微生物）控制严格的特点。此外，为符合公司可持续发展的策略，该制药公司在优化工艺和节能减耗上提出了较高的要求。2 基本工艺流程制药纯水系统包含制备单元，存储和分配单元两部分组成。制备单元通过一系列的处理步序（通常包括过滤、软化、去离子、灭菌等）制备得纯水。生产出来的纯水进入到纯水储罐，再通过泵和处理单元（如换热器、灭菌器等）分配到使用点。系统的基本工艺如图1所示。1）原水箱。制药纯水的原水至少应为饮用水，《中国药典》规定其质量必须符合《GB5749—2006生活饮用水卫生标准》。城市自来水经水位控制的气动阀，流入原水箱。原水箱的容积需综合考虑系统的产量、反洗耗水、空间限制、储存时间等因素。容积太大会造成成本上升、空间的浪费，以及微生物的滋生风险；容积太小会引起系统由于缺水而停机。2）原水经水泵增压后进入预处理单元（pre-treatment stage）。典型的预处理单元包含多介质过滤器，活性炭过滤器和软化器。多介质过滤器使用石英砂、细砂、无烟煤为介质，主要用于去除大于10μm的固体悬浮颗粒。过滤器通常会加一些絮凝剂以加强过滤的效果。反渗透膜进水要求过滤水SDI(Sludge Density Indication，污泥密度指数）值小于5。活性炭过滤器采用椰壳活性炭为填料，主要用于去除水体中溶解的有机物（TOC）和残留的游离氯。软化器利用阳离子交换树脂对钙、镁离子的捕捉和置换的作用，去除原水的硬度，以减少反渗透膜结垢的风险。3）纯水制备单元（PW make-up stage）。基本的处理步序包含中间水箱（软化水箱）、高压泵、反渗透膜管、电去离子器和紫外灭菌器。其中，反渗透膜是核心单元，利用半渗透膜的分离水分子的特性和反渗透压差，来过滤水中的杂质（溶解性离子、有机物、细菌等）。反渗透膜的产水通过电去离子器和紫外灭菌器来进一步控制纯水的电导率和细菌数。4）纯水分配单元。纯水制备单元生产出合格的纯水后进入到纯水箱。纯水箱用于存储纯水，以及缓冲使用点的用水需求。纯水再通过输送泵输送到使用点，用于生产。3 微生物控制微生物控制是制药纯水系统设计和GMP验证至关重要的环节传统的质量管理往往只注重纯水和使用点的微生物控制，忽略了前处理和纯水制备中间阶段。但如果后者的微生物不加以管控，对关键的前者会有潜在的超标风险。所以，良好的做法是从最终质量控制变为最终+过程质量控制。也就是说，除了在最终用水点位置设置微生物检测外，推荐在主要的处理单元出口也应该设置检测点。目前常见的消毒方式有：热灭菌、投加臭氧、投加次氯酸钠和紫外照射等。前处理一般采用投加次氯酸钠进行微生物控制。次氯酸钠是自来水常见的消毒方式，具有灭菌效果好、成本低、在水体中存在时间较长，能形成持续的保护。自来水一般出厂控制在大于等于0.3mg/L，在管末梢中含量大于等于0.05mg/L活性炭单元容易滋生细菌，宜采用定期热消毒来控制微生物。纯水制备单元（软化水箱至UV紫外灯）宜采用热消毒。热消毒是利用巴氏灭菌的方式，将水加热至82℃以上，保持一定的时间，以完成消毒过程。纯物理式的灭菌优点是不引入任何外部物质（使用的水为纯水），安全可靠。但在系统设计时要注意最低温度点、死区和温度控制等因素。纯水存储和分配单元也常用热消毒的形式。但缺点是能耗非常高，热保持时间长影响生产。该项目通过和药企的反复论证，采用的臭氧灭菌。臭氧直接通入纯水箱，起到持续保护的作用。臭氧发生器，利用纯水水解制备，没有外来介质污染的风险。保持罐体正常运行时>0.1×10采用以上组合式消毒方式，该项目在连续14d的验证结果中，所有检测点的微生物都得到有效控制，达到预