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— PAGE \* Arabic 1 — DNA损伤修复反应 DNA  李小曼 徐红德 蔺美娜 宋晓宇 冯艳玲 羿 菲 刘 爽 曹 流  (中国医科大学转化医学研究所   李小曼等: DNA损伤修复反应的双刃剑效应在肿瘤与衰老发生发展中的作用135  肿瘤(tumor)来源于因未完全分化而具有无限繁殖能力的异常细胞; 细胞衰老又称老化(senes-cence, aging)则是指正常细胞进入了一种不可逆的生长停滞状态。肿瘤和衰老的发生发展过程有很多共同特征, 包括: 与年龄增长的正相关性、DNA损伤及其修复反应的参与、端粒长度和端粒酶活性的改变以及细胞周期调控因子的正负向调控失调, 这些共同特质提示二者在发生发展中存在着密切的内在联系, 探索这种联系将是揭开肿瘤与衰老形成机制的关键。本文中, 我们将分别介绍DNA损伤与DNA 损伤修复反应, 并着重阐述p53作为压力应激蛋白在肿瘤与衰老发生发展过程中的“双刃剑”效应。  1 DNA损伤及DNA损伤修复反应  1.1 DNA损伤与修复  DNA作为遗传物质, 其完整性的维系对生命个体准确无误地将遗传信息传递给下一代起到至关重要的作用。然而, 在生命进程中, DNA难免会受到各种威胁, 这些威胁因素可能源于外界环境中有害的化学物质、紫外线以及射线等。同时, 正常代谢反应产生的自由基(reactive oxygen species, ROS)、因细胞分裂所致的端粒缩短、原癌基因被激活后所产生“DNA复制压力(DNA replication stress)”以及抑癌基因失活等均可造成DNA损伤。常见的DNA损伤类型包括DNA单、双链断裂及核苷酸碱基错误配对等(图1)。  在进化过程中, 生物个体获得了应对DNA损伤的一系列修复功能, 确保遗传信息得以准确地传递。细胞中针对DNA损伤的主要识别因子包括53BP1(p53结合蛋白)与组蛋白H2A变异体(histone family 2A variant, H2AX)等; 而其修复系统则有一组DNA损伤修复因子组成, 包括NBS1(Nijmegen break-age syndrome 1)、FANCD2(Fanconi anemia 2, com-plementation group D2)、BLM(bloom syndrome)、BRCA1(breast cancer gene 1)、RAD51、Ku70、Ku80等。这些功能蛋白在DNA损伤识别因子的指引下, 由DNA损伤修复募集因子如: MRN(Mre11-Rad50-Nbs1)、ATRIP(ATR-interacting protein)及RPA(replicative protein A)等, 将DNA损伤修复因子招募到损伤地点, 形成功能性复合体, 共同完成DNA 损伤的修复工作[1-2]。  1.2 DNA损伤修复反应与修复反应途径  为了有效地配合DNA损伤修复反应, 细胞内一系列协同反应将被激活, 包括ATM(Ataxia telang-iectasia-mutated)-CHK2(cell cycle checkpoint kinase 2)-p53及ATR(Ataxia telangiectasia and Rad3-related)-CHK1(cell cycle checkpoint kinase 1)等途径。这种被称为“DNA损伤修复反应(DNA damage response, DDR)”的病理生理反应可以通过诱导细胞周期阻滞(cell cycle arrest), 阻止DNA损伤后的细胞继续增殖, 为DNA损伤修复赢得时间。ATM与ATR属于同一家族, 它们虽然有功能上的重叠, 但普遍认为ATM主要应对DNA 的双链断裂, 而ATR则是在DNA单链断裂时被激活。正常情况下, p53极易被降解, 因此很少能被检测到; 应激条件下, ATM与ATR的启动既可以直接磷酸化p53[3-6], 也可以通过磷酸化MDM2并诱导其降解来解除MDM2对p53的抑制作用[7-9]。除了ATM-CHK2-p53途径, 癌基因活化所导致的复制性压力也可以通过激活ARF来解除MDM2对p53的抑制, 进而激活p53。经过磷酸化或乙酰化等蛋白修饰后, p53的稳定性大大增强[10-11], 进而介导包括修复、短暂的细胞周期阻滞、衰老及凋亡等在内的一系列细胞应激反应(图1)。  细胞分裂周期分为G1期、S期、G2期和M期, 其进程受细胞周期蛋白(cyclins)、周期蛋白依赖激酶(cycle-dependent kinases, CDKs)和周期蛋白依赖性激酶抑制物(cycle