第六章拟胆碱药与抗胆碱药.pptxVIP

第六章 拟胆碱药与抗胆碱药 药效机理交感神经植物神经系统（自主神经系统）传出神经副交感神经运动神经系统乙酰胆碱的合成和代谢ReceptorEAChE受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）完全拟胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂M胆碱受体激动剂N胆碱受体激动剂Arecoline乙酰胆碱的结构修饰乙酰氧基季胺盐亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低Bethanechol Chloride氯贝胆碱（ Bethanechol Chloride）氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1. S（+）＞R（-）2.合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响硝酸毛果云香碱性质：1．两个手性碳原子，3S－cis2．酯键：水解和差向异构，失活3. N1：12.57； N3：7.15epimerizationNaOH用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）M受体亚型的选择性激动剂Arecoline乙酰胆碱酯酶抑制剂水解反应酶的复活可逆性抑制剂不可逆性抑制剂酶的老化乙酰胆碱酯酶复活剂Pralidoxime iodidePralidoxime chloride++?溴新斯的明Neostigmine Bromide溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量?用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等 2.副作用可用阿托品对抗氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。石杉碱甲 可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。多萘培齐乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症第二节 抗胆碱药第二节 抗胆碱药1、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3、N2胆碱受体阻断剂 中枢：氯唑沙宗 外周：去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵硫酸阿托品12莨菪醇（托品）: 有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph .加1％氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度4. 用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。5643*氢溴酸东莨菪碱环氧基：极性脂溶性中枢作用强于阿托品天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。氢溴酸山莨菪碱6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可丁溴东莨菪碱1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶2、显莨菪酸的特征反应3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠道痉挛等。4、口服不吸收，肌注或静注给药。（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌溴化物溴丙胺太林Propa