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内质网应激参与动脉粥样硬化机制的研究进展 [关键词 ] 内质网应激；动脉粥样硬化；细胞凋亡；细 胞自噬；炎症反应 中图分类号： R543.3；R363.2 文献标识码： A 文章编号： 1009-816X （2015 ）06-0482-04 doi.10.3969/j.issn.1009-816x.2015.06.16 内质网是一种存在于真核细胞中并与核膜、高尔基体、 细胞膜相互连续， 参与分泌蛋白、 膜蛋白折叠及 Ca2+水平调 节的复杂膜性结构。内质网发挥折叠功能需分子伴侣参与， 如葡萄糖调节蛋白 78kDa （glucoseregulated protein 78kDa ， GRP78）、钙连蛋白、钙网蛋白帮助新生多肽正确折叠，糖基 化修饰酶类（寡糖转移酶、葡糖苷酶、甘露糖苷酶）进行糖 化修饰。此外，内质网腔内氧化还原状态和高钙环境也是其 发挥功能所必须的。 内质网对内外环境变化敏感， 可受高糖、 缺氧、药物、血流剪切力等因素干扰，影响其蛋白质折叠功 能，即内质网应激（ endoplasmic reticulum stress ，ERS）。ERS 主要激活三条信号通路：未折叠蛋白反应（ unfolded protein response，UPR），内质网超负荷反应和固醇调节级联反应。 目前对 ERS信号通路的研究主要集中在 UPR信号通路。 研究显示 ERS参与了心血管疾病、肿瘤、神经退行性疾 病、肾脏疾病、肝脏疾病等的发生与发展。 ERS作为一种重 要机制参与多种疾病的调节，但其具体作用方式仍不明确。 本文重点就内质网应激参与动脉粥样硬化这一病理生理过 程的调节机制做一论述。 1 ERS ERS刺激细胞产生保护性的 UPR反应。由轻微的、短暂 的环境变化引起的 ERS可被 UPR反应迅速纠正， 避免机体的 损伤。而明显的病理环境下引起的 ERS常持续而强烈，超过 UPR 的纠正能力，进一步激活 UPR下游的损伤性信号通路， 导致细胞损伤甚至最终诱导细胞死亡。 UPR信号通路包括蛋 白激酶样内质网激酶（ PKR-like ER kinase，PERK）信号通路、 肌醇需求酶 1 （inositol-requiting enzyme 1 ，IREl）信号通路、 活化转录因子 6 （activating transcription factor 6 ，ATF6）信号 通路。三种 ERS感受器同属于内质网膜蛋白，一般情况下与 GRP78结合并处于无活性状态。内质网未折叠蛋白或错误折 叠蛋白在内质网控的积聚可诱导 GRP78与三者解离， 并促使 三种膜蛋白磷酸化激活，启动下游信号通路。信号通路从促 进蛋白质折叠、抑制蛋白质翻译、降解错误折叠蛋白质三方 面减轻内质网负荷。研究发现，其他改变应激感受器分子构 象的因素，如内质网腔 ATP、Ca2+及氧化还原水平的改变或 者应激感受协同因子 Erdj5 ，都可通过影响其与 GRP78 的连 接，诱发 ERS。 1.1 PERK-CHOP信号通路： PERK腔内端与 GRP78解离后 暴露磷酸化位点并被激活。激活的