06第6章-外源化学物的一般毒性作用.pptVIP

1.4.3 上下移动法 它以死亡为终点但也可用于观察不同的终点。 特点是所需的动物数更少。 根据初步的资料确定第一个动物接受化学物的剂量，由第一只动物染毒后的反应决定第二只动物接受化学物的剂量，如果动物死亡，则下一个剂量降低；如存活则下一个剂量增高。该方法需要选择一个合适的剂量范围，使大部分动物所接受的化学物剂量都在真正的平均致死量左右。 第三十页，编辑于星期一：七点 五十三分。 1.5 LD50应用中的有关问题 LD50具有重要的毒理学意义：在药物研究中，评价药物急毒的大小，比较不同药物毒性的大小；计算药物的治疗指数；为后续的重复给药毒理学试验提供剂量参考；比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息；试验中毒量及其体征为临床不良反应监测提供参考。 LD50的局限性：评价新药及化学物时提供的信息较少，实用性有限；影响因素多，如性别、年龄、身体状况及环境因素等；物种差异性影响大；经典试验所需的动物数量多。 第三十一页，编辑于星期一：七点 五十三分。 1.6 急性毒性评价 在生产、运输、贮存和销售使用过程中也需要根据外来化学物的毒性分级，采取相应的防护措施。 为评价外来化学物急毒的强弱及对人类的潜在危害程度，国际上提出了化学物急毒的分级标准用以对急毒进行评价。 为便于比较化学物的毒性及有毒化学物的管理，国内外根据LD50的大小提出了许多分级标准。WHO公布的《全球化学品统一分类和标签制度》（GHS）中关于急性毒性危险类别和标签的要求见P125表6-2。 注意：急毒不大，慢毒可能很大。因此不能将急毒分级与慢毒分级混淆。 第三十二页，编辑于星期一：七点 五十三分。 2 局部刺激试验 目的在于了解化学物对眼和皮肤的局部刺激性和腐蚀性。 2.1 眼刺激试验 （eye primary irritation test） 2.2 皮肤原发性刺激试验 （skin primary irritation test） 2.3 皮肤致敏试验 （skin sensitization test, allergic contact dermatitis test） 第三十三页，编辑于星期一：七点 五十三分。 2.1 眼刺激试验 其观察终点为眼刺激和眼腐蚀。 眼刺激（eye irritation）指眼前表面接触受试物后产生的局部可逆性炎症变化。 眼腐蚀（eye corrosion）指眼前表面接触受试物后产生的局部不可逆性组织损伤。 方法用Draize试验：家兔4只，滴眼后观察结膜（红、肿、分泌物）、角膜（混浊度及范围）和虹膜（红、肿）的反应，按规定的分级标准进行评分。一般观察7天，必要时延长至21天。 第三十四页，编辑于星期一：七点 五十三分。 2.2 皮肤原发性刺激试验 皮肤刺激（dermal irritation）指皮肤接触受试物后产生的局部可逆性炎症变化。 皮肤腐蚀（dermal corrosion）指皮肤接触受试物后产生的局部不可逆性组织损伤。 不宜进行皮肤刺激试验的情况:构效关系及理化性质推测可能有腐蚀性物质;急毒经皮试验有强系统毒性的物质;急毒经皮试验染毒量达2000mg/kg仍未产生皮肤刺激体征的物质。 试验采用家兔或豚鼠，观察时间应足以观察到可逆或不可逆刺激作用，一般不超过14天。 影响试验的因素：皮肤的完整性受破坏；固态物的物理性状；受试物在皮肤表面封闭染毒的严密程度；动物的年龄与皮肤结构的关系；种属差异（一般敏感顺序为：兔＞豚鼠＞人＞猪）。 第三十五页，编辑于星期一：七点 五十三分。 2.3 皮肤致敏试验 皮肤致敏是一种对化学物免疫介导的皮肤反应，人体这类反应表现为：瘙痒、红斑、水肿、丘疹、水疱等。 试验动物常选豚鼠。试验分两个阶段： 诱导接触（induction exposure）：是以较低或中等浓度受试物对皮肤重复染毒（涂皮或皮下注射），一般需14天。 激发接触（challenge exposure）：是间隔10-14天后，用激发剂量（低于诱导时的剂量）受试物处理未染过毒的皮肤部位，然后观察24小时、48小时和72小时后皮肤反应。 以皮肤反应程度进行评分，比较诱导及激发后皮肤反应情况，以判断受试物能否产生皮肤过敏反应。 第三十六页，编辑于星期一：七点 五十三分。 3 蓄积毒性作用及其评价 3.1 基本概念 3.2 实验方法及其评价 3.2.1 蓄积系数法 3.2.2 生物半衰期法 3.2.3 蓄积率 3.3 相关机体耐受性 第三十七页，编辑于星期一：七点 五十三分。 3.1 基本概念 蓄积作用指反复多次接触同一化学物时，因前次接触时未完全自机体清除，使其多次接触后在体内的总量不断增加的现象。 蓄积性指化学物具有蓄积作用的性质。 贮库指容易蓄积化学物的组织部位。常见的有血浆蛋白、脂肪组织、肝、肾及骨骼