表面活性剂在蛋白给药中的应用.pdfVIP

表面活性剂在蛋白药物中的应用 一、引言 表面活性剂是由两种截然不同的粒子形成的分子， 一种粒子具有极强的亲油 性，另一种则具有极强的亲水性。 溶解于水中以后，表面活性剂能降低水的表 面张力， 并提高有机化合物的可溶性。 传统观念上认为， 表面活性剂是一类即使 在很低浓度时也能显著降低表 （界）面张力的物质。 随着对表面活性剂研究的深 入，目前一般认为只要在较低浓度下能显著改变表（界）面性质。表面活性剂或 与此相关、 由此派生的性质的物质， 都可以划归表面活性剂范畴。 随着生物技术 的高速发展， 多肽、蛋白质类药物不断涌现。 目前已有 35 种重要治疗药物上市， 生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。 生物技术药物研究的重点是应用 DNA 重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因 子及单克隆抗体等。 据 Parexl＇s Pharmaceutical RD Statistical Source Book报道， 目前已有 723 种生物技术药物正在接受 FDA 审评 (包括Ⅰ～Ⅲ期临床及 FDA 评 估 )，700 种药物处于早期研究阶段 (研究与临床前 ) ，还有 200 种以上药物已进入 最后批准阶段 (Ⅲ期临床与 FDA 评估 )。但是由于蛋白本身的不稳定性和难口服 吸收的性质，研究表面活性剂在蛋白药物中的作用有着重要的意义和实际效益。 本文主要关注于生产中的应用和微凝胶的研究。 二、药物生产中应用的表面活性剂 表面活性剂是两性的，易于吸附聚集在界面。表面活性剂可以依据极性端分 类为阳离子型， 阴离子型非离子型和两性型。 一个很好的阴离子型表面活性剂是 十二烷基磺酸钠（ SDS）。表面活性剂有很广泛的应用，在制药和生物工业在很 多情况中应用非离子表面活性剂， 包括稳定蛋白治疗活性。 下面介绍两种生产过 程中常用的表面活性剂。 2.1 聚山梨醇酯 聚山梨醇酯有一个通用结构，包含一个山梨聚糖环，并且在羟基处有聚合的 环氧乙烷，只有在脂肪酸链有区别。 （见图 1） 图 1. 聚山梨醇酯表面活性剂的化学结构。 脂肪酸链的长度和不饱和度的区别导致聚山梨醇酯与蛋白的结合能力有了 区别。[1] 最常使用的非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯 20 和聚山梨醇酯 80，商 品名为 Tween 20?和 Tween 80? 。聚山梨醇酯 80 比聚山梨醇酯 20 有更好的表面 活性，更低的临界胶束浓度，因为它有更长的单不饱和脂肪烃长链。 [2] 聚山梨醇 酯 80 也因为长脂肪酸链表现出比聚山梨醇酯 20和人类血清白蛋白低相互作用的 性质。 [1,3] 聚山梨醇酯 80 和 20 与促红细胞生成素的亲和力和相互作用也有了报 道。促红细胞生成素与聚山梨醇酯 80 结合时的三维结构有最小的性能，和聚山 梨醇酯 20 结合时，蛋白有部分展开。 [4] 聚山梨醇酯在蛋白药物生产过程中，如搅拌、晃动、冷冻干燥和冻融时，可 以抑制蛋白聚合，并且在很大程度上阻止蛋白吸附在固体表面上 [3,5-9] 。然而效力 取决于实际情况。一个研究中报道，抗体悬浮液在聚山梨醇酯 20 浓度高于 0.0025%(w/v) 时摇晃，聚合会被抑制。但是表面活性剂浓度低的时候，蛋白就不 再稳定。搅拌的时候也需要更多表面活性剂来稳定蛋白。