《毒理学基础》毒物动力学.pptVIP

第三节; 毒物动力学涉及建立数学模型并用速率论的理论来揭示化学毒物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。 时-量关系是毒物动力学研究的核心问题。 毒物动力学的研究目的： 1.求出动力学参数，以阐明不同染毒频度、剂量、途径下的毒物的吸收、分布和消除特征，为完善毒理学试验设计提供依据。 2.根据毒物时-量变化规律与毒理学效应的性质与强度之间的关系，明确靶器官，解释毒作用机制，用于人的危险度评价。;精品资料; 你怎么称呼老师？ 如果老师最后没有总结一??课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？ 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭 “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ……” “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”;一、经典毒物动力学; 一级速率过程指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其含量的一次方呈正比。 在一次染毒时：毒物的生物半减期恒定；单位时间内消除毒物的量与机体存量呈正比；其半对数时量曲线为一条直线。大多数毒物在体内过程符合一级速率。 零级速率过程指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的零次方呈正比。 在一次染毒时：单位时间内消除的量恒定，相当于机体的最大消除能力，而与体内存量无关。其半对数时-量曲线为一条曲线。 部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程符合零级速率。;2.房室模型 动力学上相互之间难以区分的，转运转化性质近似的组织、器官和体液。凡转运和转化速率相似者，均可视为同一房室，机体为一个彼此相连的房室系统。 毒物进入血液后能迅速而均匀地分布于全身并呈现出一致的消除过程时，可视为一房室模型 如果化学物进入血液后，在体内不同部位的转运和转化速率不同，达到平衡前需要有一个分布过程时，可视为多房室模型。 由一个中央室和若干个周边室组成。 中央室：血液供应丰富，肾、心、肝、肺。 周边室：供血量少，血流缓慢或毒物不易进入。 脂肪、皮肤、骨骼、静止状态的肌肉。;封闭式模型： 仅在各房室间转运，不从机体排泄或代谢转化 开放式模型：;（二）房室模型和时量曲线 1.一房室模型及其时量曲线 瞬间即可均匀分布到全身，在血液与组织间达到平衡。 微分方程 指数方程 经静脉外染毒，毒物血浆浓度的峰值出现时间相对滞后，数值较小，反应吸收过程对于时量曲线形式的影响。 ;2.二房室模型及其时量曲线 毒物先进入中央室，再向周边室分布同时不断消除 需要一段时间后才能达到动态平衡。 曲线为二项指数衰减曲线 前段曲线下降迅速 反应分布与消除过程 （快相，分布相） 后段曲线下降缓慢 反应消除过程 （消除相，慢相）;中央的微分方程： 周边室微分方程： 中央的指数方程： 周边室指数方程： 血浆浓度反映的是中央室内化学毒物浓度的变化， B为消除相曲线外推至纵轴的截距（消除相理论曲线） 分布相理论曲线： 将分布相曲线上的实测值减去消除相理论曲线上各对应点的计算值，得相同数目的差值，将这些差值在半对数坐标上划线并连接得到的线段。;（三）基本参数 1.表观分布容积 Vd apparent volume of distribution 根据血浆浓度的高低来大致估计化学毒物在体内分布范围的宽窄。 一房室模型经静脉注射时： 二房室模型时计算Vd: Vd大表示在体内分布广，过大表示在体内有大量蓄积 不同时点体内的负荷量：;2.消除速率常数 Ke 单位时间内化学毒物从体内消除的量占体存总量的比例 3.曲线下面积 area under curve AUC 化学毒物从血浆中出现开始到完全消除为止这一段时间过程内时-量曲线下覆盖的总面积。 AUC越大消除速度越慢。 一房室模型 二房室模型;4.半减期 half life t1/2 一房室模型： 二房室模型： 分布相： 消除相：;5.清除率 clearance CL 指单位时间内，机体所有途径能够消除的化学毒物占有的血浆容积值 一房室模型计算： 二房室模型计算：;6.生物利用度 bioavailability F 化学毒物进入机体时的吸收率 利用此参数可以比较外来化合物不同染毒途径吸收进入机体的吸收率。一般讲生物利用度较高者，对机体的损害效应也较强;（四）非线性毒物动力学 体内化学毒物的数量过多，超