《毒理学基础》第十一章 管理毒理学.pptVIP

可用于危险度评价的人类资料有限，常要借助动物试验的资料，而危险度评价最为关心的是处于低剂量接触的人群，这一水平往往要低于动物实验观察的范围。 要求危险性要从动物性资料向人的外推，是剂量-反应关系评价的主要方法。 安全评价法，通过评价确定待评价物质的NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。 NOAEL：No observed adverse effect level，未观察到的损害效应剂量 LOAEL：lowest observed adverse effect level，最低观察到的损害效应剂量 1．有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价 （1）参考剂量 (reference dose，RfD)：单位mg/(kg·d)。 （2）不确定系数 (uncertainty factor，UF) 安全系数 (SF)； 外推系数 (extrapolation coefficient)； 转换系数 (transfer coefficient)。 对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不确定系数（UF）。 确定参考计量（RfD）时需要考虑的问题 UF又可分为标准化不确定系数（UFs）和修正系数（modifying factor，MF）两部分。计算公式如下： RfD=NOAEL或LOAEL／UFs ? MF 1）个体敏感性的变异带来的不确定性； 影响标准化不确定系数（UFs）的因素 2）从实验动物资料外推到人的不确定性； 5）当用于推导的资料库不完整 3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性； 4）以LOAEL替代NOAEL计算RfD； （3）基准剂量（benchmark dose，BMD） BMD是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的95%可信限下限值。 该反应率可以人为确定，通常选择1%、5%或10%。 RfD=BMD／UFs ? MF 由BMD计算RfD的优点 它是依据剂量-反应关系曲线的所有数据计算获得的，可靠性与准确性都大大提高； BMD要计算反应剂量95%可信限的下限值，就需要把试验组数、每组实验动物数以及终点指标观察值的离散度等均考虑在内。 对于未直接观察到NOAEL的试验结果，仍可通过计算求出BMD，应用范围更广。 致突变或致癌效应在除零以外的所有剂量均可能发生。 进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量-反应关系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。 2．无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价 * 毒效应性质相同的化学毒物，在低剂量区的剂量-反应曲线有不同形式（如图），毒理学研究只能通过外推模型予以估测。但在使用不同外推模型对同一试验资料进行估测时，常有很大差异。 * 另一个影响剂量-反应关系形式的重要因素是代谢过程。 图 假设的致癌剂量反应曲线 目前对于无阈值化学毒物，特别是致癌物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来估算. 即推断当致癌物的剂量相当于人类实际接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的关系。 数学外推模型有多种形式。 ——属于统计学模型。 假设接触无阈值化学毒物群体中的每一个体均对其毒作用具有一定的耐受能力，即存在阈值。 但个体差异使这种耐受能力相差悬殊，即每个人的阈值不同，导致群体的耐受水平表现为无阈值。 （1）概率分布模型 （probability distribution models） 在统计学模型中，群体中的反应率为特定概率分布函数中的变量，可用累计剂量-反应函数来模拟，由此确定剂量-反应曲线的形式。这类模型包括： * 概率单位模型（probit model）； * Logistic模型； * Weibull模型。 其中概率单位模型对毒理学试验资料的拟合程度相对较差，故估测的危险度保守性最低。 （2）机制模型（mechanistic models） 一次打击模型（one-hit model） 假定靶细胞在一定时间内只要受到一次生物学有效剂量的打击后，即可经由恶性转化和克隆扩增而发生癌变，其估测的危险度保守性最高。 多次打击模型 (multi-hit model) 假设靶细胞需要经过多次的生物学有效剂量打击后才能诱发癌变。 线性多阶段模型 (linear multi-stage model) 假设癌变效应的发生是多个不同的生物学事件作用的结果，即靶细胞