《毒理学基础》-毒作用机制.pptVIP

? 毒物ADME过程与靶器官 ? 靶分子的反应 ? 细胞调节功能障碍 ? 细胞修复障碍 ? 毒物毒作用的表观遗传机制;第一节;精品资料; 你怎么称呼老师？ 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？ 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭 “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ……” “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”; 一、从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收（吸收系数） （二）毒物进入体循环前的消除（首过效应） 1.肠上皮细胞、肝细胞的毒物转运蛋白转出细胞（肝胆排泄）； 2.进入血液前，在接触部位(如皮肤)被细胞代谢。 二、从血液循环进入靶部位 （一）促进毒物进入靶部位机制 1.毛细血管内皮的多孔性（肝窦、肾小管孔道） 2.专一化的膜转运（离子通道、膜转运蛋白） 3.细胞器内的蓄积（溶酶体与线粒体，胺的pH陷阱） pH陷阱-非离子化胺进入溶酶体酸性细胞器内部，胺被质子化， 后者与溶酶体磷脂结合引起“磷脂沉着症”。 4.可逆性细胞内结合（黑色素与阳离子结合）;吸收系数: （Absorption coefficient） 吸收系数是指外源化学物进入血液的量与接触量之比。 不同部位的吸收系数顺序一般是： 静脉注射＞经肺吸入＞腹腔注射＞皮下注射＞肌肉注射＞皮内注射＞经口摄入（胃肠道）＞表皮涂抹 （暴露的途径与位点） 首过效应： （First pass effect） 指化学毒物进入血液循环（体循环）以前，在吸收部位发生的阻隔作用或生物转化作用，或经肝脏门静脉在肝脏中进行的代谢转化作用。;other than-除了，不同于;（二）妨碍毒物分布靶部位机制 1.与血浆蛋白结合（不易通过毛细血管壁） 2.专一化屏障（如血脑屏障）； 3.贮存库对毒物的蓄积（如氯代烃在脂肪组织的贮存，可起到暂时的保护作用）； 4.与细胞内结合蛋白结合（金属硫蛋白与镉的结合，可减少急性镉暴露的毒性作用） 5.从细胞内排除（ATP依赖性膜转运蛋白[P蛋白]可将细胞内毒物转运到细胞外。 （三）排泄与重吸收（不讲） 1.排泄（亲水性和离子化毒物-肝、肾排泄） 2.重吸收（肾小管、肠粘膜）;三、增毒与解毒 （一）终毒物的形成 ; 常见的终毒物： 亲电物（electrophiles） 自由基（free radicals） 亲核物（nucleophiles） 活性氧化还原产物 （redox-active reductants）;增毒作用 （Toxication） 无毒或毒性较低的外源化学物在体内转变为有毒的或毒性较高的代谢产物的生物转化作用，称为增毒作用，亦称“代谢活化”(metabolic activation)。 ;增毒作用实例： ① 乙醇 乙醛，毒性↑ ② 对硫磷 对氧磷，毒性↑ ③ 苦杏仁 氰化物，毒性↑ ; 1.亲电子剂（带正电荷） （electrophiles） 概念： 亲电子剂是指含有一个缺电子原子（带正 电荷）的分子，它能通过与富含电子原子的亲 核物共享电子对而发生反应的物质。; ;苯并[a]芘代谢活化; ; 2.自由基 （free radicals） 概念： 自由基是在其外侧层轨道中含有一个或多 个不成对电子的分子或分子片段。 自由基的共同特点： 1. 奇数电子在一个轨道里； 2. 顺磁性； 3. 化学反应性极高； 4. 作用半径短； 5. 生物半衰期极短（μs）。;自由基形成途径： 1. 外源化学物接受一个电子 如：外源化学物的氧化还原反应，可从还原酶接受一个电子。 2. 亲核外源化学物在过氧化物酶作用下丢失一 个电子，后者可形成含氧自由基 如：氢醌（亲核外源化学物）