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激素的作用机理 激素的作用机理激素的作用机理简介 糖皮质激素是世界上最广泛使用的药物，对多种炎症性疾病及免疫性疾病治疗有效。 起效快，但其应用受限于全身各系统的副作用。 第一页，共36页。 简介 糖皮质激素是世界上最广泛使用的药物，对多种炎症性疾病及免疫性疾病治疗有效。 起效快，但其应用受限于全身各系统的副作用。 第二页，共36页。 慢性炎症性疾病的分子机制 慢性炎症性疾病，包括了许多炎症细胞及免疫细胞的浸润和活化，这些细胞能释放多种炎症介质，影响和激活炎症位置上的实质细胞 第三页，共36页。 慢性炎症性疾病的分子机制 由于不同的细胞、介质的参与，使慢性炎症性疾病炎症反应的方式明显不同，但全都是以多种炎症性蛋白表达的增加为特征，这些炎性蛋白中有些是在全部炎症性疾病中普遍存在，而另一些就仅限于某一种特定的疾病。 第四页，共36页。 慢性炎症性疾病的分子机制 大部分这些炎症性蛋白表达的增加是通过前炎性转录因子—如NF-κB（肿瘤坏死因子-κB）和AP-1（激活蛋白-1 ）的活化来调节基因转录水平 在所有炎症性疾病中，这些前炎症性转录因子被活化，在扩大和维持这些炎症性进程起着重要的作用 第五页，共36页。 糖皮质激素的作用机制 1、基因途径 2、非基因途径 第六页，共36页。 基因途径 与胞浆内的GR（糖皮质激素受体）或MR（盐皮质激素受体）结合才能起作用。 过程： a 糖皮质激素被动弥散进入细胞； b 与GRα结合后，使其脱离HSP（热休克蛋白）而成为激活状态； c 糖皮质激素- GRα复合物迅速进入细胞核，与染色体上的糖皮质激素反应原件结合，启动或抑制其下游的基因表达，从而发挥生物效应。 第七页，共36页。 非基因途径 1、特异性非基因途径，糖皮质激素于其受体结合后，通过激活第二信使，抑制磷脂酶A途径发挥效应 2、非特异性非基因途径，可能由于糖皮质激素的亲脂特性，使之溶入细胞的各种脂质膜结构中，通过影响细胞的能量代谢和稳定溶酶体膜而发挥某些效应。 非基因途径目前尚未完全阐明。 第八页，共36页。 糖皮质激素的药物代谢动力学 第九页，共36页。 临床上常用的糖皮质激素的药物特点 名称 等效剂量（mg） 相对抗炎活性 水钠潴留 血浆半衰期（h） 血浆结合蛋白 药效维持时间 氢化可的松 20 1 2 1.7~2.1 CBG、白蛋白 8~12 泼尼松 5 4 1 2.9~4.1 CBG 、白蛋白 18~36 泼尼松龙 5 4 1 2.7~4.1 CBG、白蛋白 18~36 甲泼尼龙 4 5 0 1.6~3.4 白蛋白 18~36 地塞米松 0.75 2 7 0 4.1~5.4 白蛋白 36~54 注：CBG，类固醇结合球蛋白 第十页，共36页。 影响糖皮质激素血药浓度的药物 第十一页，共36页。 增加糖皮质激素血药浓度的药物 第十二页，共36页。 药物 非双氢吡啶类钙离子拮抗剂（硫氮唑酮和维拉帕米） 克拉霉素与红霉素 抗真菌药（咪唑、伊曲康唑、 氟康唑、酮康唑、咪康唑） 环孢素A 雌激素与孕激素 影响机制 抑制CYP3A4， （细胞色素P450的同工酶），可使甲泼尼龙的AUC（药物浓度-时间曲线下面积）上升150%，但仅使泼尼松龙清除率略有下降 抑制CYP3A4，使甲泼尼龙清除率下降约40%~65%，但对泼尼松龙影响不大 抑制CYP3A4，可使甲泼尼龙的AUC上升135%~300%，但对泼尼松龙影响不大 使泼尼松龙清除率略有下降 可以刺激肝脏合成CBG，使糖皮质激素更多地与之结合，血浆中的总浓度可提高1倍，但游离的糖皮质激素的量多保持不变（一般不需要调整剂量） 第十三页，共36页。 降低糖皮质激素血药浓度的药物 第十四页，共36页。 氨鲁米特 抗酸类药物 巴比妥类 胆汁酸结合剂（考来烯胺） 利福平 卡马西平 缩短地塞米松的血浆半衰期 降低口服糖皮质激素的吸收使 诱导CYP3A4，使泼尼松龙、甲泼尼龙的代谢速度提高40%~200% 在肠道内结合口服的糖皮质激素，减少其吸收 诱导CYP3A4，可使泼尼松龙的AUC下降60% 诱导CYP3A4，可使泼尼松龙及甲泼尼龙的半衰期缩短一半 第十五页，共36页。 糖皮质激素的副作用 1、感染 2、皮肤及软组织的副作用 3、眼的副作用 4、水钠潴留 5、心血管系统的副作用 6、消化系统的副作用