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组合化学的高通量合成策略. 组合化学的高通量合成策略. PAGE / NUMPAGES 组合化学的高通量合成策略. 组合化学的高通量合成策略 [ 10-05-19 08:55:00 ] 作者：段梅莉 编 辑： studa20 【摘 要】本文对一门新兴的用于新药开发的组合化学技术进行了简 要的概括和总结。组合化学的高通量合成策略从合成方法学上概括为三类方法 : 平行合成法、裂分合成法、集组式合成。并概括介绍了高通量合成的重要辅助 因子固相载体技术和自动化技术。 【要点词】组合化学 高通量合成 新药开发 20 世纪 80 年代末流行的组合化学技术在新药开发的过程中 , 在先导物的发现和结构优化上获取了卓有见效的研发结果。组合化学所运用的高通量合成技 术与传统的有机合成有显然的不相同。如图 1 所示 , 一般有机合成方法每次合成获取一个产物。高通量合成技术则是进行组合合成 , 用一个成立模块 A 与另一个成立模块 B 的 n 个单元同时进行一步反应 , 可以获取 n 个产物。用一个成立模块 A 的 m个单元与另一个成立模块 B 的 n 个单元同时进行一步反应 , 则获取 m×n个化合物 ; 若进行 Y 步反应 , 则获取 n×n×Y或 m×n×Y个化合物。有人作过统计 , 一个化学家用组合合成在 2～6 周完成的工作量 , 相当于十个化学家用传统方法 开销一年时间才能合成获取的化合物数目。因此可知 , 高通量合成大幅度提高了新化合物的合见效率 , 减少了时间和资本的耗资 , 成为继 20 世纪末到此刻化学研究的一个热点。 高通量合成可以分为固相组合合成和液相组合合成两大类 , 组合化合物库也相应的分类为固相库和液相库。因此库化合物的合成策略应当围绕着这二大类 组合合成张开进行。高通量合成从合成方法学上来说 , 可概括为以下三种方式 : 平行合成法 ; 裂分合成法 ; 集组式合成。 1 平行合成法 (Parallel synthesis) 也称间隔平行式合成。间隔平行式合成的基根源理是一孔一化合物。与传统有机合成的原理相似 , 经过空间分开的整齐排列的反应器皿来平行合成化合 物。由于在特定地域可获取很纯的化合物 , 因此化合物结构测定简单 , 参数相对简单获取。该方法的特点是合成速度较快、化合物数目较大 , 可用于固相组合合成和液相组合合成中。平行合成法多使用 96 孔微量滴定板操作。平行合成法已成功用于抗菌化合物和神经激肽 -2 拮抗剂近似物等化合物库的制备。 当化合物库有好多生物活性化合物供精选时 , 使用平行合成法最适合。由于平行合成法合成的化合物是一孔一化合物 , 单个化合物对新药开发中先导化合物优化和构效关系研究 (SAR)特别有价值。平行液相合成和平行固相合成均可快速、高效的合成出对应大量单个化合物的液相库和固相库。固相库的合成产量 可以从纳摩尔到毫摩尔不等 , 一般来说液相库的产量较固相库高。化合物库容量在几千以上时 , 多采用自动化妆置进行合成。 1.1 多针法 (Polypin) 也称多中心合成法 , 它是 Geyson教授发明的用于多肽合成的一种 96 孔微量 滴定板反应装置。该装置每孔对应使用长 40mm,直径 4mm的聚乙烯小棒 ( 针 ) 固定在滴定板进步行操作。每个小棒承载的化合物量在 100 纳摩尔 -50 微摩尔不 等 , 可合成高出 25mg的产物。这种多针合成反应装置已成功地用于口蹄疫病毒抗原体的免疫学研究上。 多针合成法的详尽操作是 , 将浸在丙烯酸水溶液中的聚乙烯 (PE) 或聚丙烯 (PP) 小棒用 γ 射线照射 , 使针的表面活化。活化后的针被羧基所覆盖。这些羧基与长链的结合分子连接后 , 就供应了既能增加反应系统流动性又可以连结构件 的氨基基团。把不相同的氨基酸溶液反应试剂移到 96 孔微板的每个孔中 , 即可对 每一根针进行独立的合成反应。在每步反应完成后将小棒移开 , 在一个公共反应 器中对这些小棒同时进行树脂珠的冲洗等纯化操作。重复这些操作直至拿到理 想化合物。对应小棒上的目标产物可经过切割分别到滴定板的每个孔中 , 就使得 每个孔均含有一个单独的化合物。使用连在针上的多肽进行生物活性测准时 , 可 与多种靶分子进行结合试验 , 操作可屡次进行多达几十次。 多针合成法是一种有效平行合成多肽的方法 , 特别是以羧基或酰胺结尾的多 肽。该法也可用以合成苯并二氮杂窧类有机小分子化合物库。目前该技术正向 着高负载量、多种官能团化的固相载体资料以及多样性丰富的化学反应方向发 展。在先期为抗原位点研究进行的多肽合成中 , 多针合成法产生了特别大的影响 , 已成为最有价值的组合化学合成技术的标志。 1.2 茶叶袋法 (Tea-bag) 茶叶袋法是 Houghten 教授 1986 年发明的